Een studie van GMA301 bij proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie

Inclusiecriteria

Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw, van 18 tot en met 75 jaar

2. WHO Groep 1 PAH gerelateerd aan een van de volgende aandoeningen:

   1. Idiopathisch
   2. Erfelijk
   3. Geneesmiddelen of toxines geïnduceerd
   4. Geassocieerd met bindweefselziekte
   5. Geassocieerd met aangeboren hartaandoeningen als proefpersonen meer dan 12 maanden vóór de screening een chirurgische correctie ondergingen
3. Symptomen als gevolg van PAH komen overeen met WHO-functionele klasse II-III
4. Heb geen endothelinereceptorantagonisten (ERA's) ingenomen binnen 3 maanden vóór randomisatie
5. Heeft ten minste één oraal op PAH gericht geneesmiddel gebruikt dat is goedgekeurd door lokale richtlijnen gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening met een stabiele dosering en de ziekte is tijdens deze periode niet verergerd volgens het oordeel van de onderzoeker

6. Het resultaat van de rechterhartkatheterisatie (RHC) voldoet aan onderstaande criteria bij screening:

   1. Gemiddelde pulmonale arteriële druk (PAP) ≥25 mmHg
   2. Pulmonale vasculaire weerstand (PVR) >3 Woods-eenheden
   3. PA-wigdruk (PAWP) ≤15 mmHg

   Als een proefpersoon RHC heeft ondergaan binnen 3 maanden vóór de screening, dienen de golfvormresultaten alleen als basisgegevens als ze voldoen aan de ingangscriteria en wordt de RHC bij de screening niet herhaald. In het geval dat PAWP niet goed kan worden gemeten tijdens RHC, wordt de einddiastolische druk van het linkerventrikel getest door middel van linkerhartkatheterisatie.

7. Heeft een looptest van zes minuten (6MWT) met een afstand tussen de 150 en 450 meter bij Screening
8. De dosering van digitalisgeneesmiddelen of suppletie met L-arginine moet minimaal 1 maand vóór de screening stabiel zijn, indien van toepassing.
9. Geen nieuw gebruik van een IV-diureticum, cardiotonische (positieve inotrope middelen) of vasoactieve medicatie binnen 30 dagen vóór de screening
10. Zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen stemmen ermee in om 2 medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden (bijlage 4) te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis, als de mogelijkheid van conceptie bestaat. Medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva (beginnend 2 maanden vóór toediening); diafragma met vaginale zaaddodend middel; spiraaltje; condoom en partner die vaginaal zaaddodend middel gebruiken; en chirurgische sterilisatie (6 maanden na de operatie). Vrouwen die chirurgisch onvruchtbaar zijn of vrouwen die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Geschikte mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (d.w.z. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Lichaamsgewicht minimaal 40 kg bij Screening
12. In staat om het Informed Consent Form (ICF) te begrijpen en te ondertekenen en te voldoen aan de onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek:

1. Gediagnosticeerd met WHO Groep II, III, IV, V of PH
2. Gebruik van calciumantagonisten binnen 1 maand voorafgaand aan de screening
3. Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) >100 mmHg bij screening
4. SBD <90 mmHg bij screening
5. Longfunctietest: FEV1 <60% van voorspeld, TLC <60% van voorspeld, DLCO <60% van voorspeld
6. Geschiedenis van longembolie zoals beoordeeld door de onderzoeker
7. Ongecontroleerde slaapapneu naar goeddunken van de onderzoeker
8. Beperkte volledige deelname aan de 6MWT vanwege artritische, neuromusculaire, vasculaire of andere ziekten die geen verband houden met PAH
9. Voorgeschiedenis van acute cardiovasculaire en/of cerebrovasculaire voorvallen binnen 6 maanden vóór de screening

10. Echocardiogram (ECHO) dat ten minste een van de volgende symptomen bij screening aantoont:

    1. LVEF <50%
    2. Gemiddelde einddiastolische linkerventrikelseptum en posterieure wanddikte van >12 mm
    3. Linker atrium (LA) gebied op apicaal 4-kameraanzicht >20 cm2
    4. LA-volume >55 ml
    5. LA volume-index >34 ml/m2
    6. Significante hartklepaandoening, waaronder matige of ernstige mitralis- of aortaklepstenose met een aortaklepoppervlak <1,0 cm2 of mitralisklepoppervlak <1,5 cm2, meer dan matige aorta- of mitralisinsufficiëntie, meer dan matige tricuspidalis- of pulmonale stenose
11. Restrictieve, gedilateerde of hypertrofische cardiomyopathie of constrictieve pericarditis
12. Gebruik van niet-orale prostacycline bij screening

13. Laboratoriumparameters tijdens Screening:

    1. Baseline aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) ≥2 keer de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine ≥1,5 keer ULN

    2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault

       Online berekening beschikbaar op https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Cockcroft-Gault-formule (1973):

       Man: CCr=((l40-Leeftijd) × Gewicht)/(72×SCr)

       Vrouw: CCr={((l40-Leeftijd) × Gewicht)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (creatinineklaring) = ml/min

       Leeftijd = jaar

       Gewicht = Kg

       SCr (serumcreatinine) = mg/dL

    3. Hemoglobineconcentratie ≤100 g/L bij screening
14. QTc-interval volgens criteria van Fridericia (QTcF) ≥500 msec bij screening
15. Maligniteit binnen 5 jaar voor screeningsbezoek (met uitzondering van gelokaliseerd niet-gemetastaseerd basaalcelcarcinoom van de huid, niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom of in-situ carcinoom van de cervix verwijderd met genezend resultaat)
16. Alcohol- of drugsmisbruik binnen 1 jaar voor screening
17. Een psychiatrische, verslavende of andere stoornis die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek in gevaar brengt
18. Geschiedenis van orgaantransplantatie
19. Zwangere of zogende vrouwtjes
20. Geschiedenis van HIV
21. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam (HCV-Ab) of HIV-antilichaam (HIV-ab)
22. Ingeschreven in een ander interventioneel onderzoek binnen 30 dagen vóór de screening
23. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, verhindert dat een potentiële proefpersoon veilig deelneemt aan het onderzoek
24. Begin binnen 6 weken voorafgaand aan de screening met een nieuw oefenprogramma of doe mee aan een ongewoon zware lichamelijke inspanning.