Badanie GMA301 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym

Kryteria przyjęcia

Przedmioty muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 75 lat włącznie

2. PAH grupy 1 WHO związane z jednym z następujących warunków:

   1. idiopatyczny
   2. dziedziczne
   3. Wywołane lekami lub toksynami
   4. Związany z chorobą tkanki łącznej
   5. Związane z wrodzoną wadą serca, jeśli pacjenci przeszli korekcję chirurgiczną ponad 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
3. Objawy związane z PAH odpowiadają II-III klasie czynnościowej wg WHO
4. Nie przyjmowali antagonistów receptora endoteliny (ERA) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją
5. Przyjmował co najmniej jeden doustny lek ukierunkowany na PAH, który został zatwierdzony przez lokalne wytyczne przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym ze stałą dawką, a choroba nie pogorszyła się w tym okresie zgodnie z oceną badacza

6. Wynik cewnikowania prawego serca (RHC) spełnia poniższe kryteria podczas badania przesiewowego:

   1. Średnie ciśnienie tętnicze płucne (PAP) ≥25 mmHg
   2. Naczyniowy opór płucny (PVR) > 3 jednostki Woodsa
   3. Ciśnienie zaklinowania PA (PAWP) ≤15 mmHg

   Jeśli pacjent przeszedł RHC w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, wyniki krzywej będą służyć jako dane wyjściowe tylko wtedy, gdy spełnią kryteria wstępne, a RHC podczas badania przesiewowego nie zostanie powtórzone. W przypadku, gdy PAWP nie może być dobrze zmierzone podczas RHC, ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory zostanie zbadane przez cewnikowanie lewego serca.

7. Ma sześciominutowy test marszu (6MWT) z odległością od 150 do 450 metrów podczas badania przesiewowego
8. Dawka leków naparstnicy lub suplementacji L-argininy musi być stabilna przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym, jeśli dotyczy.
9. Brak nowego zastosowania leku moczopędnego dożylnego, środka kardiotonizującego (leki o działaniu inotropowym dodatnim) lub leku wazoaktywnego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym
10. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety zgadzają się stosować 2 medycznie akceptowalne metody antykoncepcji (Załącznik 4) przez cały okres badania od podpisania świadomej zgody do 90 dni po ostatniej dawce, jeśli istnieje możliwość poczęcia. Medycznie dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne (rozpoczynając 2 miesiące przed dawkowaniem); przepona ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym; urządzenie wewnątrzmaciczne; prezerwatywa i partner stosujący środek plemnikobójczy dopochwowy; oraz sterylizacja chirurgiczna (6 miesięcy po zabiegu). Kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne lub te, które są po menopauzie od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę. Kwalifikujący się mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (tj. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro) w trakcie badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Masa ciała nie mniejsza niż 40 kg na Screeningu
12. Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody (ICF) i przestrzegania procedur badania.

Kryteria wyłączenia

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną dopuszczone do udziału w tym badaniu:

1. Zdiagnozowano wg WHO Grupa II, III, IV, V PH
2. Stosowanie blokerów kanału wapniowego w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym
3. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >100 mmHg podczas badania przesiewowego
4. SBP <90 mmHg podczas badania przesiewowego
5. Badanie czynnościowe płuc: FEV1 <60% wartości należnej, TLC <60% wartości należnej, DLCO <60% wartości należnej
6. Historia zatorowości płucnej w ocenie badacza
7. Niekontrolowany bezdech senny według uznania badacza
8. Ograniczony pełny udział w 6MWT z powodu chorób artretycznych, nerwowo-mięśniowych, naczyniowych lub innych niezwiązanych z PAH
9. Historia ostrych incydentów sercowo-naczyniowych i/lub mózgowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym

10. Echokardiogram (ECHO) wykazujący co najmniej jedno z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego:

    1. LVEF <50%
    2. Średnia końcoworozkurczowa przegroda lewej komory i grubość tylnej ściany >12 mm
    3. Obszar lewego przedsionka (LA) w projekcji wierzchołkowej 4-komorowej >20 cm2
    4. Objętość LA >55 ml
    5. Wskaźnik objętości LA >34 ml/m2
    6. Znacząca wada zastawkowa serca, w tym umiarkowane lub ciężkie zwężenie zastawki mitralnej lub aortalnej z powierzchnią zastawki aortalnej <1,0 cm2 lub powierzchnią zastawki mitralnej <1,5 cm2, niedomykalność zastawki aortalnej lub mitralnej większa niż umiarkowana, zwężenie zastawki trójdzielnej lub płucnej większe niż umiarkowane
11. Kardiomiopatia restrykcyjna, rozstrzeniowa lub przerostowa lub zaciskające zapalenie osierdzia
12. Stosowanie prostacykliny innej niż doustna podczas badań przesiewowych

13. Parametry laboratoryjne podczas skriningu:

    1. Wyjściowa aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≥2-krotność górnej granicy normy (GGN) lub bilirubina całkowita ≥1,5-krotność GGN

    2. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta

       Obliczenia online dostępne na stronie https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Formuła Cockcrofta-Gaulta (1973):

       Mężczyzna: CCr=((l40-Wiek) × Waga)/(72×SCr)

       Kobieta: CCr={((l40-wiek) × waga)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (klirens kreatyniny) = ml/min

       Wiek = rok

       Waga = kg

       SCr (kreatynina w surowicy) = mg/dl

    3. Stężenie hemoglobiny ≤100 g/l podczas badania przesiewowego
14. Odstęp QTc według kryteriów Fridericii (QTcF) ≥500 ms podczas badania przesiewowego
15. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową (z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego skóry bez przerzutów, raka gruczołu krokowego bez przerzutów lub raka in situ szyjki macicy usuniętego z wynikiem wyleczenia)
16. Nadużywanie alkoholu lub narkotyków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
17. Zaburzenie psychiatryczne, uzależnienie lub inne zaburzenie, które upośledza zdolność do wyrażenia świadomej zgody na udział w tym badaniu
18. Historia transplantacji narządów
19. Kobiety w ciąży lub karmiące
20. Historia HIV
21. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) lub przeciwciała przeciwko HIV (HIV-ab)
22. Włączono do innego badania interwencyjnego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym
23. Każdy stan, który zdaniem badacza uniemożliwia potencjalnemu uczestnikowi bezpieczny udział w badaniu
24. Rozpocznij nowy program ćwiczeń lub weź udział w jakimkolwiek niezwykle forsownym wysiłku fizycznym w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.