Eine Studie über GMA301 bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie

Einschlusskriterien

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren

2. PAH der WHO-Gruppe 1 im Zusammenhang mit einer der folgenden Erkrankungen:

   1. Idiopathisch
   2. Vererbbar
   3. Drogen- oder Toxin-induziert
   4. Verbunden mit Bindegewebserkrankungen
   5. Assoziiert mit angeborenen Herzfehlern, wenn sich die Probanden mehr als 12 Monate vor dem Screening einer chirurgischen Korrektur unterzogen haben
3. Symptome aufgrund von PAH entsprechen der WHO-Funktionsklasse II-III
4. Keine Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung eingenommen haben
5. Hat vor dem Screening mindestens 3 Monate lang mindestens ein orales PAH-gerichtetes Medikament eingenommen, das nach lokalen Richtlinien zugelassen ist Screening mit stabiler Dosierung und die Krankheit hat sich in diesem Zeitraum nach Einschätzung des Ermittlers nicht verschlechtert

6. Das Ergebnis der Rechtsherzkatheterisierung (RHC) erfüllt die folgenden Kriterien beim Screening:

   1. Mittlerer pulmonalarterieller Druck (PAP) ≥25 mmHg
   2. Lungengefäßwiderstand (PVR) >3 Woods-Einheiten
   3. PA-Keildruck (PAWP) ≤15 mmHg

   Wenn sich ein Proband innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einer RHC unterzogen hat, dienen die Wellenformergebnisse nur dann als Ausgangsdaten, wenn sie die Aufnahmekriterien erfüllen und die RHC beim Screening nicht wiederholt wird. Falls der PAWP während der RHC nicht gut gemessen werden kann, wird der linksventrikuläre enddiastolische Druck durch einen Linksherzkatheter getestet.

7. Hat einen Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) mit einer Entfernung zwischen 150 und 450 Metern beim Screening
8. Die Dosierung von Digitalis-Medikamenten oder L-Arginin-Supplementierung muss mindestens 1 Monat vor dem Screening stabil sein, falls zutreffend.
9. Keine neue Anwendung eines IV-Diuretikums, Kardiotonikums (positiv inotrope Mittel) oder vasoaktiver Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
10. Sowohl männliche als auch weibliche Probanden stimmen zu, während des gesamten Studienzeitraums von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis 2 medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden (Anhang 4) anzuwenden, wenn die Möglichkeit einer Empfängnis besteht. Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmethoden gehören orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva (beginnend 2 Monate vor der Verabreichung); Diaphragma mit vaginalem Spermizid; Intrauterinpessar; Kondom und Partner mit vaginalem Spermizid; und chirurgische Sterilisation (6 Monate nach der Operation). Frauen, die chirurgisch steril sind oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig. Berechtigte männliche und weibliche Probanden müssen zustimmen, nicht an einem Konzeptionsprozess teilzunehmen (d. h. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu schwängern, Samenspende, In-vitro-Fertilisation) während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
11. Körpergewicht nicht weniger als 40 kg beim Screening
12. In der Lage, das Einverständniserklärungsformular (ICF) zu verstehen und bereit zu unterzeichnen und die Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen:

1. Diagnostiziert mit WHO-Gruppen II, III, IV, V von PH
2. Verwendung von Kalziumkanalblockern innerhalb von 1 Monat vor dem Screening
3. Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) >100 mmHg beim Screening
4. SBP < 90 mmHg beim Screening
5. Lungenfunktionstest: FEV1 < 60 % des Sollwerts, TLC < 60 % des Sollwerts, DLCO < 60 % des Sollwerts
6. Geschichte der Lungenembolie, wie vom Ermittler beurteilt
7. Unkontrollierte Schlafapnoe nach Ermessen des Prüfarztes
8. Eingeschränkte volle Teilnahme am 6MWT aufgrund von arthritischen, neuromuskulären, vaskulären oder anderen Erkrankungen, die nicht mit PAH zusammenhängen
9. Anamnese akuter kardiovaskulärer und/oder zerebrovaskulärer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening

10. Echokardiogramm (ECHO) mit mindestens einem der folgenden Nachweise beim Screening:

    1. LVEF <50 %
    2. Mittlere enddiastolische Septum- und Hinterwanddicke des linken Ventrikels von > 12 mm
    3. Bereich des linken Vorhofs (LA) in der apikalen 4-Kammer-Ansicht > 20 cm2
    4. LA-Volumen >55 ml
    5. LA-Volumenindex > 34 ml/m2
    6. Signifikante Herzklappenerkrankung einschließlich mittelschwerer oder schwerer Mitral- oder Aortenstenose mit einer Aortenklappenfläche < 1,0 cm2 oder einer Mitralklappenfläche < 1,5 cm2, größer als mittelschwerer Aorten- oder Mitralinsuffizienz, größer als mittelschwerer Trikuspidal- oder Pulmonalstenose
11. Restriktive, dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathie oder konstriktive Perikarditis
12. Verwendung von nicht oralem Prostacyclin beim Screening

13. Laborparameter während des Screenings:

    1. Baseline Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≥2-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin ≥1,5-mal ULN

    2. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel

       Online-Berechnung verfügbar unter https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Cockcroft-Gault-Formel (1973):

       Männlich: CCr=((140-Alter) × Gewicht)/(72×SCr)

       Weiblich: CCr={((l40-Alter) × Gewicht)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (Kreatinin-Clearance-Rate) = ml/min

       Alter = Jahr

       Gewicht = Kg

       SCr (Serumkreatinin) = mg/dl

    3. Hämoglobinkonzentration ≤ 100 g/L beim Screening
14. QTc-Intervall nach Fridericias Kriterien (QTcF) ≥500 ms beim Screening
15. Bösartigkeit innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch (mit Ausnahme von lokalisiertem nicht-metastasiertem Basalzellkarzinom der Haut, nicht-metastasiertem Prostatakarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, exzidiert mit kurativem Ergebnis)
16. Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
17. Eine psychiatrische, suchterzeugende oder andere Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie zu geben
18. Geschichte der Organtransplantation
19. Schwangere oder stillende Frauen
20. Geschichte von HIV
21. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder HIV-Antikörper (HIV-Ab)
22. Eingeschrieben in eine andere interventionelle Studie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
23. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes verhindert, dass ein potenzieller Proband sicher an der Studie teilnehmen kann
24. Beginnen Sie innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening mit einem neuen Trainingsprogramm oder nehmen Sie an einer ungewöhnlich anstrengenden körperlichen Anstrengung teil.