GMA301 在肺动脉高压患者中的研究

纳入标准

受试者必须满足以下所有条件：

1. 男性或女性，年龄在 18 岁至 75 岁之间

2. WHO 第 1 类 PAH 与以下情况之一有关：

   1. 特发性
   2. 遗传
   3. 药物或毒素引起的
   4. 与结缔组织病有关
   5. 如果受试者在筛选前超过 12 个月接受了手术矫正，则与先天性心脏病相关
3. PAH 引起的症状符合 WHO 功能分级 II-III
4. 随机分组前 3 个月内未服用内皮素受体拮抗剂 (ERA)
5. 在以稳定剂量筛选之前至少服用一种经当地指南批准的口服 PAH 靶向药物至少 3 个月，并且根据研究者的判断，在此期间疾病没有恶化

6. 筛选时右心导管插入术 (RHC) 结果符合以下标准：

   1. 平均肺动脉压 (PAP) ≥25 mmHg
   2. 肺血管阻力 (PVR) >3 伍兹单位
   3. PA 楔压 (PAWP) ≤15 mmHg

   如果受试者在Screening前3个月内接受过RHC，只有符合入组标准的波形结果才会作为基线数据，不会重复Screening时的RHC。 如果在 RHC 期间不能很好地测量 PAWP，将通过左心导管检查左心室舒张末压。

7. 在筛选时进行了 150 至 450 米的六分钟步行测试 (6MWT)
8. 如果适用，洋地黄药物或 L-精氨酸补充剂的剂量必须在筛选前稳定至少 1 个月。
9. 筛选前 30 天内未使用新的 IV 利尿剂、强心剂（正性肌力药物）或血管活性药物
10. 如果存在受孕的可能性，男性和女性受试者同意在从签署知情同意书到最后一次给药后 90 天的整个研究期间使用 2 种医学上可接受的避孕方法（附录 4）。 医学上可接受的避孕方法包括口服、植入或注射避孕药（给药前 2 个月开始）；带有阴道杀精剂的隔膜；宫内节育器；避孕套和伴侣使用阴道杀精剂；和手术绝育（手术后 6 个月）。 手术不育或绝经至少 2 年的妇女不被认为具有生育潜力。 符合条件的男性和女性受试者必须同意不参与受孕过程（即 在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内积极尝试怀孕或受孕、捐精、体外受精）。
11. 筛选时体重不少于40公斤
12. 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）并遵守研究程序。

排除标准

符合以下任何标准的受试者将不允许参加本研究：

1. 诊断为 WHO 第 II、III、IV、V 组 PH
2. 筛选前 1 个月内使用钙通道阻滞剂
3. 筛选时收缩压 (SBP) >160 mmHg 或舒张压 (DBP) >100 mmHg
4. 筛选时 SBP <90 mmHg
5. 肺功能检查：FEV1 < 60% 预计值，TLC <60% 预计值，DLCO <60% 预计值
6. 研究者判断的肺栓塞病史
7. 由研究者决定的不受控制的睡眠呼吸暂停
8. 由于关节炎、神经肌肉、血管或其他与 PAH 无关的疾病，无法完全参与 6MWT
9. 筛选前 6 个月内有急性心血管和/或脑血管事件史

10. 超声心动图 (ECHO) 在筛选时至少显示以下一项：

    1. LVEF <50%
    2. 平均舒张末期左心室间隔和后壁厚度 >12 mm
    3. 心尖 4 腔视图上的左心房 (LA) 面积 >20 cm2
    4. LA 体积 >55 mL
    5. LA 容积指数 >34 mL/m2
    6. 严重瓣膜性心脏病，包括中度或重度二尖瓣或主动脉瓣狭窄，主动脉瓣面积 <1.0 cm2 或二尖瓣面积 <1.5 cm2，大于中度主动脉瓣或二尖瓣反流，大于中度三尖瓣或肺动脉狭窄
11. 限制性、扩张性或肥厚性心肌病或缩窄性心包炎
12. 筛选时使用非口服前列环素

13. 筛选期间的实验室参数：

    1. 基线天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）≥2倍正常值上限（ULN）或总胆红素≥1.5倍ULN

    2. 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肾小球滤过率 (eGFR) <60 mL/min

       在线计算可从 https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc 获得

       Cockcroft-Gault 公式 (1973)：

       男性：CCr=((l40-年龄)×体重)/(72×SCr)

       女性：CCr={((l40-年龄)×体重)/(72×SCr)}×0.85

       CCr（肌酐清除率）= mL/min

       年龄=年

       重量=公斤

       SCr（血清肌酐）= mg/dL

    3. 筛选时血红蛋白浓度≤100 g/L
14. 根据 Fridericia 标准 (QTcF) 筛选时的 QTc 间隔≥500 毫秒
15. 筛查访视前 5 年内的恶性肿瘤（局限性非转移性皮肤基底细胞癌、非转移性前列腺癌或切除并治愈的宫颈原位癌除外）
16. 筛选前 1 年内酗酒或吸毒
17. 影响对参与本研究给予知情同意的能力的精神病、成瘾或其他疾病
18. 器官移植史
19. 怀孕或哺乳期女性
20. 艾滋病史
21. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体 (HCV-Ab) 或 HIV 抗体 (HIV-ab) 阳性
22. 在筛选前 30 天内参加了另一项干预研究
23. 研究者认为妨碍潜在受试者安全参与研究的任何情况
24. 在筛选前 6 周内开始新的锻炼计划或参加任何异常剧烈的体力活动。