En undersøgelse af GMA301 hos personer med pulmonal arteriel hypertension

Inklusionskriterier

Emner skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen 18 til 75 år inklusive

2. WHO Gruppe 1 PAH relateret til en af ​​følgende forhold:

   1. Idiopatisk
   2. Arvelig
   3. Lægemidler eller toksiner-induceret
   4. Forbundet med bindevævssygdom
   5. Forbundet med medfødt hjertesygdom, hvis forsøgspersoner gennemgik kirurgisk korrektion mere end 12 måneder før screening
3. Symptomer på grund af PAH stemmer overens med WHOs funktionsklasse II-III
4. Har ikke taget endotelinreceptorantagonister (ERA'er) inden for 3 måneder før randomisering
5. Har taget mindst ét ​​oralt PAH-målrettet lægemiddel, som er blevet godkendt af lokale retningslinjer i mindst 3 måneder før screening med stabil dosering, og sygdommen forværredes ikke i denne periode efter Investigators vurdering

6. Resultatet af højre hjertekateterisering (RHC) opfylder nedenstående kriterier ved screening:

   1. Gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (PAP) ≥25 mmHg
   2. Pulmonal vaskulær modstand (PVR) >3 Woods-enheder
   3. PA-kiletryk (PAWP) ≤15 mmHg

   Hvis et forsøgsperson har gennemgået RHC inden for 3 måneder før screening, vil kurveformresultaterne kun tjene som baselinedata, hvis de opfylder adgangskriterierne, og RHC ved screening vil ikke blive gentaget. I tilfælde af at PAWP ikke kan måles godt under RHC, vil venstre ventrikulære endediastoliske tryk blive testet ved venstre hjertekateterisering.

7. Har en seks-minutters gangtest (6MWT) med afstand mellem 150 og 450 meter ved screening
8. Doseringen af ​​digitalis-lægemidler eller L-arginin-tilskud skal være stabil i mindst 1 måned før screening, hvis det er relevant.
9. Ingen ny brug af et IV-diuretikum, kardiotonisk (positive inotrope midler) eller vasoaktive lægemidler inden for 30 dage før screening
10. Både mandlige og kvindelige forsøgspersoner er enige om at bruge 2 medicinsk acceptable præventionsmetoder (bilag 4) gennem hele undersøgelsesperioden fra underskrivelse af informeret samtykke til 90 dage efter sidste dosis, hvis muligheden for undfangelse er til stede. Medicinsk acceptable præventionsmetoder omfatter orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler (startende 2 måneder før dosering); diafragma med vaginalt sæddræbende middel; intrauterin enhed; kondom og partner, der bruger vaginalt spermicid; og kirurgisk sterilisation (6 måneder efter operationen). Kvinder, der er kirurgisk sterile eller kvinder, der har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder. Kvalificerede mandlige og kvindelige forsøgspersoner skal acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (dvs. aktivt forsøg på at blive gravid eller imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering) under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Kropsvægt ikke mindre end 40 kg ved screening
12. I stand til at forstå og villig til at underskrive den informerede samtykkeformular (ICF) og overholde undersøgelsesprocedurerne.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der har et af følgende kriterier, vil ikke få tilladelse til at deltage i denne undersøgelse:

1. Diagnosticeret med WHO gruppe II, III, IV, V af PH
2. Brug af calciumkanalblokkere inden for 1 måned før screening
3. Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >100 mmHg ved screening
4. SBP <90 mmHg ved screening
5. Lungefunktionstest: FEV1 <60% af forudsagt, TLC <60% af forudsagt, DLCO <60% af forudsagt
6. Historie om lungeemboli som vurderet af efterforskeren
7. Ukontrolleret søvnapnø efter efterforskerens skøn
8. Begrænset fuld deltagelse i 6MWT på grund af arthritiske, neuromuskulære, vaskulære eller andre sygdomme, der ikke er relateret til PAH
9. Anamnese med akutte kardiovaskulære og/eller cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før screening

10. Ekkokardiogram (ECHO), der viser mindst én af følgende ved screening:

    1. LVEF <50 %
    2. Gennemsnitlig endediastolisk venstre ventrikulær septal og posterior vægtykkelse på >12 mm
    3. Venstre atriale (LA) område på apikalt 4-kammer billede >20 cm2
    4. LA volumen >55 ml
    5. LA volumenindeks >34 mL/m2
    6. Signifikant hjerteklapsygdom, herunder moderat eller svær mitral- eller aortastenose med et aortaklapareal <1,0 cm2 eller mitralklapareal <1,5 cm2, større end moderat aorta- eller mitral-regurgitation, større end moderat tricuspid- eller pulmonal stenose
11. Restriktiv, dilateret eller hypertrofisk kardiomyopati eller konstriktiv pericarditis
12. Brug af ikke-oral prostacyclin ved screening

13. Laboratorieparametre under screening:

    1. Baseline aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≥2 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller total bilirubin ≥1,5 gange ULN

    2. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min ved Cockcroft-Gault formel

       Online beregning tilgængelig fra https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Cockcroft-Gault formel (1973):

       Mand: CCr=((l40-Alder) × Vægt)/(72×SCr)

       Kvinde: CCr={((l40-Alder) × Vægt)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (creatinin clearance rate) = ml/min

       Alder = år

       Vægt = kg

       SCr (serumkreatinin) = mg/dL

    3. Hæmoglobinkoncentration ≤100 g/L ved screening
14. QTc-interval efter Fridericias kriterier (QTcF) ≥500 msek ved screening
15. Malignitet inden for 5 år før screeningsbesøg (med undtagelse af lokaliseret ikke-metastatisk basalcellecarcinom i huden, ikke-metastatisk carcinom i prostata eller in-situ carcinom i livmoderhalsen skåret ud med helbredende resultater)
16. Alkohol- eller stofmisbrug inden for 1 år før screening
17. En psykiatrisk, vanedannende eller anden lidelse, der kompromitterer evnen til at give informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse
18. Historie om organtransplantation
19. Gravide eller ammende kvinder
20. Historie om HIV
21. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C-antistof (HCV-Ab) eller HIV-antistof (HIV-ab)
22. Tilmeldt et andet interventionsstudie inden for 30 dage før screening
23. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening forhindrer et potentielt forsøgsperson i at deltage sikkert i undersøgelsen
24. Start et nyt træningsprogram eller deltag i enhver usædvanlig anstrengende fysisk anstrengelse inden for 6 uger før screeningen.