Studie GMA301 u subjektů s plicní arteriální hypertenzí

Kritéria pro zařazení

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 75 let včetně

2. PAH skupiny 1 WHO související s jednou z následujících podmínek:

   1. Idiopatický
   2. Dědičný
   3. Navozené léky nebo toxiny
   4. Souvisí s onemocněním pojivové tkáně
   5. Souvisí s vrozenou srdeční chorobou, pokud subjekty podstoupily chirurgickou korekci více než 12 měsíců před screeningem
3. Symptomy způsobené PAH jsou v souladu s funkční třídou II-III WHO
4. Neužíval(a) antagonisty endotelinových receptorů (ERA) 3 měsíce před Randomizací
5. Užívá alespoň jeden perorálně cílený lék na PAH, který byl schválen místními směrnicemi po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem se stabilním dávkováním a onemocnění se během tohoto období nezhoršilo podle úsudku vyšetřovatele

6. Výsledek katetrizace pravého srdce (RHC) splňuje níže uvedená kritéria při screeningu:

   1. Střední plicní arteriální tlak (PAP) ≥25 mmHg
   2. Plicní vaskulární rezistence (PVR) >3 Woodsovy jednotky
   3. Tlak v klínu PA (PAWP) ≤15 mmHg

   Pokud subjekt podstoupil RHC během 3 měsíců před screeningem, výsledky křivky budou sloužit jako základní data pouze v případě, že splňují vstupní kritéria a RHC při screeningu se nebude opakovat. V případě, že PAWP nelze dobře změřit během RHC, bude levý ventrikulární koncový diastolický tlak testován katetrizací levého srdce.

7. Má šestiminutový test chůze (6MWT) se vzdáleností mezi 150 až 450 metry při screeningu
8. Dávkování digitalisových léků nebo suplementace L-argininem musí být stabilní alespoň 1 měsíc před screeningem, pokud je to vhodné.
9. Žádné nové použití IV diuretika, kardiotonika (pozitivní inotropní látky) nebo vazoaktivních léků během 30 dnů před screeningem
10. Muži i ženy souhlasí s používáním 2 lékařsky přijatelných metod antikoncepce (Příloha 4) po celou dobu studie od podepsání informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce, pokud existuje možnost početí. Mezi lékařsky přijatelné metody antikoncepce patří perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce (začíná se 2 měsíce před dávkováním); bránice s vaginálním spermicidem; nitroděložní tělísko; kondom a partner používající vaginální spermicid; a chirurgická sterilizace (6 měsíců po operaci). Ženy, které jsou chirurgicky sterilní nebo ty, které jsou po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku. Způsobilé mužské a ženské subjekty musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (tj. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, in vitro fertilizace) během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Tělesná hmotnost ne méně než 40 kg při screeningu
12. Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a dodržovat studijní postupy.

Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, se nebudou moci zúčastnit této studie:

1. Diagnostikováno podle WHO skupiny II, III, IV, V PH
2. Užívání blokátorů kalciových kanálů do 1 měsíce před screeningem
3. Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >100 mmHg při screeningu
4. SBP <90 mmHg při screeningu
5. Test plicních funkcí: FEV1 < 60 % předpokládané hodnoty, TLC < 60 % předpokládané hodnoty, DLCO < 60 % předpokládané hodnoty
6. Anamnéza plicní embolie podle posouzení vyšetřovatele
7. Nekontrolovaná spánková apnoe podle uvážení zkoušejícího
8. Omezená plná účast na 6MWT kvůli artritickým, neuromuskulárním, vaskulárním nebo jiným onemocněním nesouvisejícím s PAH
9. Akutní kardiovaskulární a/nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze během 6 měsíců před screeningem

10. Echokardiogram (ECHO) prokazující při screeningu alespoň jednu z následujících skutečností:

    1. LVEF <50 %
    2. Průměrná tloušťka end-diastolického septa levé komory a zadní stěny >12 mm
    3. Oblast levé síně (LA) na apikálním 4komorovém pohledu >20 cm2
    4. Objem LA >55 ml
    5. Objemový index LA >34 ml/m2
    6. Významné chlopenní onemocnění srdce včetně středně těžké nebo těžké mitrální nebo aortální stenózy s plochou aortální chlopně <1,0 cm2 nebo plochou mitrální chlopně <1,5 cm2, větší než středně závažná aortální nebo mitrální regurgitace, větší než středně závažná trikuspidální nebo plicní stenóza
11. Restrikční, dilatační nebo hypertrofická kardiomyopatie nebo konstrikční perikarditida
12. Použití neperorálního prostacyklinu při screeningu

13. Laboratorní parametry během screeningu:

    1. Výchozí aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2násobek horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin ≥1,5násobek ULN

    2. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

       Online výpočet dostupný na https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Cockcroft-Gaultův vzorec (1973):

       Muž: CCr=((140-věk) × váha)/(72×SCr)

       Žena: CCr={((l40-Věk) × Hmotnost)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (rychlost clearance kreatininu) = ml/min

       Věk = rok

       Hmotnost = Kg

       SCr (sérový kreatinin) = mg/dl

    3. Koncentrace hemoglobinu ≤100 g/l při screeningu
14. QTc interval podle Fridericiových kritérií (QTcF) ≥500 ms při screeningu
15. Malignita do 5 let před screeningovou návštěvou (s výjimkou lokalizovaného nemetastatického bazaliomu kůže, nemetastatického karcinomu prostaty nebo in situ karcinomu děložního čípku vyříznutého s kurativními výsledky)
16. Zneužívání alkoholu nebo drog do 1 roku před Screeningem
17. Psychiatrická, návyková nebo jiná porucha, která ohrožuje schopnost dát informovaný souhlas s účastí v této studii
18. Historie transplantace orgánů
19. Těhotné nebo kojící ženy
20. Historie HIV
21. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátka proti hepatitidě C (HCV-Ab) nebo HIV protilátka (HIV-ab)
22. Zařazeni do jiné intervenční studie během 30 dnů před screeningem
23. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího brání potenciálnímu subjektu bezpečně se zúčastnit studie
24. Začněte nový cvičební program nebo se zapojte do jakékoli neobvykle namáhavé fyzické námahy během 6 týdnů před screeningem.