Une étude de GMA301 chez des sujets souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire

Critère d'intégration

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans inclus

2. HTAP du groupe 1 de l'OMS liée à l'une des affections suivantes :

   1. idiopathique
   2. Héritable
   3. Induit par des médicaments ou des toxines
   4. Associé à une maladie du tissu conjonctif
   5. Associé à une cardiopathie congénitale si les sujets ont subi une correction chirurgicale plus de 12 mois avant le dépistage
3. Les symptômes dus à l'HTAP correspondent à la classe fonctionnelle II-III de l'OMS
4. N'ont pas pris d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) dans les 3 mois précédant la randomisation
5. A pris au moins un médicament ciblant les HAP par voie orale qui a été approuvé par les directives locales pendant au moins 3 mois avant le dépistage avec une posologie stable et la maladie ne s'est pas aggravée pendant cette période selon le jugement de l'investigateur

6. Le résultat du cathétérisme cardiaque droit (RHC) répond aux critères ci-dessous lors du dépistage :

   1. Pression artérielle pulmonaire moyenne (PAP) ≥25 mmHg
   2. Résistance vasculaire pulmonaire (RVP) > 3 unités Woods
   3. Pression de coin PA (PAWP) ≤15 mmHg

   Si un sujet a subi une RHC dans les 3 mois précédant le dépistage, les résultats de la forme d'onde serviront de données de base uniquement s'ils répondent aux critères d'entrée et le RHC lors du dépistage ne sera pas répété. Dans le cas où la PAWP ne peut pas être bien mesurée pendant la RHC, la pression télédiastolique ventriculaire gauche sera testée par cathétérisme cardiaque gauche.

7. A un test de marche de six minutes (6MWT) avec une distance entre 150 et 450 mètres lors du dépistage
8. Le dosage des médicaments digitaliques ou de la supplémentation en L-arginine doit être stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage, le cas échéant.
9. Aucune nouvelle utilisation d'un diurétique IV, d'un cardiotonique (agents inotropes positifs) ou d'un médicament vasoactif dans les 30 jours précédant le dépistage
10. Les sujets masculins et féminins acceptent d'utiliser 2 méthodes de contraception médicalement acceptables (annexe 4) pendant toute la période d'étude, de la signature du consentement éclairé à 90 jours après la dernière dose, si la possibilité de conception existe. Les méthodes de contraception médicalement acceptables comprennent les contraceptifs oraux, implantables ou injectables (commençant 2 mois avant l'administration); diaphragme avec spermicide vaginal; dispositif intra-utérin; préservatif et partenaire utilisant un spermicide vaginal ; et stérilisation chirurgicale (6 mois après la chirurgie). Les femmes chirurgicalement stériles ou celles qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer. Les sujets masculins et féminins éligibles doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (c'est-à-dire tentative active de grossesse ou d'imprégnation, don de sperme, fécondation in vitro) pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Poids corporel pas moins de 40 kg au dépistage
12. Capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) et à se conformer aux procédures de l'étude.

Critère d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas autorisés à participer à cette étude :

1. Diagnostiqué avec les groupes OMS II, III, IV, V de PH
2. Utilisation d'inhibiteurs calciques dans le mois précédant le dépistage
3. Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 100 mmHg au moment du dépistage
4. PAS < 90 mmHg au dépistage
5. Test de la fonction pulmonaire : VEMS <60 % de la valeur prédite, TLC <60 % de la valeur prédite, DLCO <60 % de la valeur prédite
6. Antécédents d'embolie pulmonaire tels que jugés par l'investigateur
7. Apnée du sommeil non contrôlée à la discrétion de l'investigateur
8. Participation complète limitée au 6MWT en raison de maladies arthritiques, neuromusculaires, vasculaires ou autres non liées à l'HTAP
9. Antécédents d'événements cardiovasculaires et/ou cérébrovasculaires aigus dans les 6 mois précédant le dépistage

10. Échocardiogramme (ECHO) démontrant au moins un des éléments suivants lors du dépistage :

    1. FEVG <50 %
    2. Épaisseur moyenne en fin de diastolique du septum ventriculaire gauche et de la paroi postérieure > 12 mm
    3. Zone auriculaire gauche (LA) sur vue apicale 4 cavités > 20 cm2
    4. Volume LA > 55 ml
    5. Indice de volume LA >34 mL/m2
    6. Cardiopathie valvulaire significative, y compris sténose mitrale ou aortique modérée ou sévère avec une surface valvulaire aortique < 1,0 cm2 ou une surface valvulaire mitrale <1,5 cm2, supérieure à une régurgitation aortique ou mitrale modérée, supérieure à une sténose tricuspide ou pulmonaire modérée
11. Cardiomyopathie restrictive, dilatée ou hypertrophique ou péricardite constrictive
12. Utilisation de la prostacycline non orale lors du dépistage

13. Paramètres de laboratoire lors du dépistage :

    1. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) de base ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale ≥ 1,5 fois la LSN

    2. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault

       Calcul en ligne disponible sur https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Formule de Cockcroft-Gault (1973) :

       Homme : CCr=((l40-Âge) × Poids)/(72×SCr)

       Femme : CCr={((l40-âge) × poids)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (taux de clairance de la créatinine) = mL/min

       Âge = année

       Poids = Kg

       SCr (créatinine sérique) = mg/dL

    3. Concentration d'hémoglobine ≤ 100 g/L au dépistage
14. Intervalle QTc selon les critères de Fridericia (QTcF) ≥500 msec au dépistage
15. Malignité dans les 5 ans avant la visite de dépistage (à l'exception du carcinome basocellulaire localisé non métastatique de la peau, du carcinome non métastatique de la prostate ou du carcinome in situ du col de l'utérus excisé avec des résultats curatifs)
16. Abus d'alcool ou de drogues dans l'année précédant le dépistage
17. Un trouble psychiatrique, addictif ou autre qui compromet la capacité de donner un consentement éclairé pour participer à cette étude
18. Histoire de la transplantation d'organes
19. Femmes enceintes ou allaitantes
20. Histoire du VIH
21. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), anticorps anti-hépatite C (Ac-VHC) ou anticorps anti-VIH (Ac-VIH) positifs
22. Inscrit à une autre étude interventionnelle dans les 30 jours précédant le dépistage
23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêche un sujet potentiel de participer en toute sécurité à l'étude
24. Commencez un nouveau programme d'exercices ou participez à tout effort physique inhabituellement intense dans les 6 semaines précédant le dépistage.