Исследование GMA301 у субъектов с легочной артериальной гипертензией

Критерии включения

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно

2. Группа ВОЗ 1 ЛАГ, связанная с одним из следующих состояний:

   1. Идиопатический
   2. Наследственный
   3. Индуцированные наркотиками или токсинами
   4. Связан с заболеванием соединительной ткани
   5. Ассоциируется с врожденным пороком сердца, если субъекты подверглись хирургической коррекции более чем за 12 месяцев до скрининга.
3. Симптомы ЛАГ соответствуют II-III функциональному классу ВОЗ.
4. Не принимали антагонисты эндотелиновых рецепторов (АРЭ) в течение 3 месяцев до рандомизации.
5. Принимал по крайней мере один пероральный таргетный препарат для лечения ЛАГ, одобренный местными рекомендациями, в течение как минимум 3 месяцев до скрининга в стабильной дозе, и в течение этого периода заболевание не ухудшилось по мнению исследователя.

6. Результат катетеризации правых отделов сердца (RHC) соответствует следующим критериям при скрининге:

   1. Среднее легочное артериальное давление (ЛАД) ≥25 мм рт.ст.
   2. Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >3 единиц Вуда
   3. Давление заклинивания ЛА (ДЗЛА) ≤15 мм рт.ст.

   Если субъект прошел RHC в течение 3 месяцев до скрининга, результаты кривых будут служить исходными данными только в том случае, если они соответствуют критериям включения, а RHC при скрининге не будет повторяться. В случае, если PAWP не может быть хорошо измерен во время RHC, конечное диастолическое давление левого желудочка будет проверено с помощью катетеризации левых отделов сердца.

7. Имеет тест шестиминутной ходьбы (6MWT) на расстояние от 150 до 450 метров при скрининге.
8. Дозировка препаратов наперстянки или добавок L-аргинина должна быть стабильной в течение как минимум 1 месяца до скрининга, если это применимо.
9. Отсутствие нового внутривенного применения мочегонных, кардиотонических (положительные инотропные средства) или вазоактивных препаратов в течение 30 дней до скрининга
10. И мужчины, и женщины соглашаются использовать 2 приемлемых с медицинской точки зрения метода контрацепции (Приложение 4) в течение всего периода исследования с момента подписания информированного согласия до 90 дней после последней дозы, если существует возможность зачатия. Приемлемые с медицинской точки зрения методы контрацепции включают пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы (начиная за 2 месяца до приема); диафрагма с вагинальным спермицидом; внутриматочная спираль; презерватив и партнер, использующий вагинальный спермицид; и хирургическая стерилизация (через 6 месяцев после операции). Женщины, хирургически бесплодные или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются способными к деторождению. Приемлемые субъекты мужского и женского пола должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (т.е. активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение) во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
11. Масса тела не менее 40 кг при скрининге
12. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия (ICF) и соблюдать процедуры исследования.

Критерий исключения

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в этом исследовании:

1. С диагнозом ВОЗ II, III, IV, V ЛГ
2. Использование блокаторов кальциевых каналов в течение 1 месяца до скрининга
3. Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >100 мм рт.ст. при скрининге
4. САД <90 мм рт.ст. при скрининге
5. Легочный функциональный тест: FEV1 <60% от должного, TLC <60% от должного, DLCO <60% от должного
6. История легочной эмболии по оценке исследователя
7. Неконтролируемое апноэ во сне по усмотрению исследователя
8. Ограниченное полное участие в 6MWT из-за артрита, нервно-мышечных, сосудистых или других заболеваний, не связанных с ЛАГ
9. История острых сердечно-сосудистых и/или цереброваскулярных событий в течение 6 месяцев до скрининга

10. Эхокардиограмма (ЭХО), демонстрирующая по крайней мере один из следующих признаков при скрининге:

    1. ФВ ЛЖ <50%
    2. Средняя конечно-диастолическая толщина перегородки и задней стенки левого желудочка >12 мм
    3. Площадь левого предсердия (ЛП) на апикальной 4-камерной проекции >20 см2
    4. Объем ЛП >55 мл
    5. Индекс объема ЛП >34 мл/м2
    6. Значительные клапанные пороки сердца, включая умеренный или тяжелый митральный или аортальный стеноз с площадью аортального клапана <1,0 см2 или площадью митрального клапана <1,5 см2, аортальная или митральная регургитация более чем умеренной степени, трикуспидальный или легочный стеноз более чем умеренной степени
11. Рестриктивная, дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия или констриктивный перикардит
12. Использование неорального простациклина при скрининге

13. Лабораторные параметры во время скрининга:

    1. Исходный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥2 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или общий билирубин ≥1,5 раза выше ВГН

    2. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

       Онлайн-расчет доступен по адресу https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc.

       Формула Кокрофта-Голта (1973):

       Мужчины: CCr=((140-Возраст) × Вес)/(72×SCr)

       Женщины: CCr={((l40-Возраст) × Вес)/(72×SCr)}×0,85

       CCr (скорость клиренса креатинина) = мл/мин.

       Возраст = год

       Вес = кг

       SCr (креатинин сыворотки) = мг/дл

    3. Концентрация гемоглобина ≤100 г/л при скрининге
14. Интервал QTc по критериям Фридериции (QTcF) ≥500 мс при скрининге
15. Злокачественное новообразование в течение 5 лет до визита для скрининга (за исключением локализованной неметастатической базальноклеточной карциномы кожи, неметастатической карциномы предстательной железы или карциномы in situ шейки матки, иссеченной с излечивающими результатами)
16. Злоупотребление алкоголем или наркотиками в течение 1 года до скрининга
17. Психиатрическое, аддиктивное или другое расстройство, которое ставит под угрозу возможность дать информированное согласие на участие в этом исследовании.
18. История трансплантации органов
19. Беременные или кормящие самки
20. История ВИЧ
21. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитело к гепатиту С (HCV-Ab) или антитело к ВИЧ (ВИЧ-ab)
22. Участие в другом интервенционном исследовании в течение 30 дней до скрининга
23. Любое условие, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию потенциального субъекта в исследовании.
24. Начните новую программу упражнений или примите участие в любой необычно напряженной физической нагрузке в течение 6 недель до скрининга.