Um estudo de GMA301 em indivíduos com hipertensão arterial pulmonar

Critério de inclusão

Os sujeitos devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Homem ou mulher, dos 18 aos 75 anos inclusive

2. A HAP do Grupo 1 da OMS está relacionada a uma das seguintes condições:

   1. idiopático
   2. hereditário
   3. Induzida por drogas ou toxinas
   4. Associado a doença do tecido conjuntivo
   5. Associado a doença cardíaca congênita se os indivíduos foram submetidos à correção cirúrgica mais de 12 meses antes da triagem
3. Os sintomas devidos à HAP são consistentes com a classe funcional II-III da OMS
4. Não tomou antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs) dentro de 3 meses antes da randomização
5. Tem tomado pelo menos um medicamento oral direcionado para HAP aprovado pelas diretrizes locais por pelo menos 3 meses antes da triagem com dosagem estável e a doença não piorou durante esse período, de acordo com o julgamento do investigador

6. O resultado do cateterismo cardíaco direito (RHC) atende aos critérios abaixo na triagem:

   1. Pressão arterial pulmonar média (PAP) ≥25 mmHg
   2. Resistência vascular pulmonar (RVP) >3 unidades Woods
   3. Pressão de cunha PA (PAWP) ≤15 mmHg

   Se um indivíduo passou por RHC dentro de 3 meses antes da triagem, os resultados da forma de onda servirão como dados de linha de base somente se atenderem aos critérios de entrada e o RHC na triagem não for repetido. Caso a PAWP não possa ser bem medida durante o RHC, a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo será testada por cateterismo cardíaco esquerdo.

7. Possui teste de caminhada de seis minutos (TC6M) com distância entre 150 a 450 metros na Triagem
8. A dosagem de medicamentos digitálicos ou suplementação de L-arginina deve ser estável por pelo menos 1 mês antes da triagem, se aplicável.
9. Nenhum novo uso de um diurético IV, cardiotônico (agentes inotrópicos positivos) ou droga vasoativa dentro de 30 dias antes da triagem
10. Indivíduos do sexo masculino e feminino concordam em usar 2 métodos de contracepção clinicamente aceitáveis ​​(Apêndice 4) durante todo o período do estudo, desde a assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose, se houver possibilidade de concepção. Os métodos de contracepção medicamente aceitáveis ​​incluem contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​(começando 2 meses antes da dosagem); diafragma com espermicida vaginal; dispositivo intrauterino; preservativo e parceiro em uso de espermicida vaginal; e esterilização cirúrgica (6 meses após a cirurgia). As mulheres cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas há pelo menos 2 anos não são consideradas em idade fértil. Sujeitos masculinos e femininos elegíveis devem concordar em não participar de um processo de concepção (ou seja, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro) durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
11. Peso corporal não inferior a 40 kg na triagem
12. Capaz de entender e estar disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e cumprir os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão autorizados a participar deste estudo:

1. Diagnosticado com OMS Grupo II, III, IV, V de HP
2. Uso de bloqueadores dos canais de cálcio no período de 1 mês antes da triagem
3. Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg na triagem
4. PAS <90 mmHg na triagem
5. Teste de função pulmonar: VEF1 <60% do previsto, CPT <60% do previsto, DLCO <60% do previsto
6. Histórico de embolia pulmonar conforme julgado pelo investigador
7. Apneia do sono descontrolada a critério do investigador
8. Participação total limitada no 6MWT devido a doenças artríticas, neuromusculares, vasculares ou outras não relacionadas à HAP
9. Histórico de eventos cardiovasculares e/ou cerebrovasculares agudos dentro de 6 meses antes da triagem

10. Ecocardiograma (ECO) demonstrando pelo menos um dos seguintes na triagem:

    1. FEVE <50%
    2. Média da espessura diastólica final do septo ventricular esquerdo e da parede posterior >12 mm
    3. Área do átrio esquerdo (AE) na visualização apical da 4ª câmara >20 cm2
    4. Volume de AL > 55 mL
    5. Índice de volume LA >34 mL/m2
    6. Doença cardíaca valvar significativa, incluindo estenose mitral ou aórtica moderada ou grave com área da válvula aórtica <1,0 cm2 ou área da válvula mitral <1,5 cm2, maior que regurgitação aórtica ou mitral moderada, maior que estenose tricúspide ou pulmonar moderada
11. Cardiomiopatia restritiva, dilatada ou hipertrófica ou pericardite constritiva
12. Usando prostaciclina não oral durante a triagem

13. Parâmetros laboratoriais durante a triagem:

    1. Linha de base aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥2 vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total ≥1,5 vezes LSN

    2. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault

       Cálculo online disponível em https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Fórmula Cockcroft-Gault (1973):

       Masculino: CCr=((140-Idade) × Peso)/(72×SCr)

       Feminino: CCr={((140-Idade) × Peso)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (taxa de depuração de creatinina) = mL/min

       Idade = ano

       Peso = Kg

       SCr (creatinina sérica) = mg/dL

    3. Concentração de hemoglobina ≤100 g/L na Triagem
14. Intervalo QTc pelos critérios de Fridericia (QTcF) ≥500 ms na triagem
15. Malignidade dentro de 5 anos antes da visita de triagem (com exceção do carcinoma basocelular não metastático localizado da pele, carcinoma não metastático da próstata ou carcinoma in situ do colo do útero extirpado com resultados curativos)
16. Abuso de álcool ou drogas dentro de 1 ano antes da triagem
17. Um transtorno psiquiátrico, viciante ou outro que comprometa a capacidade de dar consentimento informado para participar deste estudo
18. História do transplante de órgãos
19. Mulheres grávidas ou amamentando
20. História do HIV
21. Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg), anticorpo para hepatite C (HCV-Ab) ou anticorpo para HIV (HIV-ab)
22. Inscrito em outro estudo intervencional dentro de 30 dias antes da triagem
23. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, impeça um sujeito potencial de participar com segurança do estudo
24. Inicie um novo programa de exercícios ou participe de qualquer esforço físico excepcionalmente extenuante dentro de 6 semanas antes da triagem.