En studie av GMA301 hos personer med pulmonell arteriell hypertoni

Inklusionskriterier

Ämnen måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Man eller kvinna, i åldern 18 till 75 år inklusive

2. WHO Group 1 PAH relaterade till ett av följande tillstånd:

   1. Idiopatisk
   2. Ärftlig
   3. Läkemedel eller toxiner inducerade
   4. Förknippas med bindvävssjukdom
   5. Förknippas med medfödd hjärtsjukdom om försökspersoner genomgick kirurgisk korrigering mer än 12 månader före screening
3. Symtom på grund av PAH överensstämmer med WHO:s funktionsklass II-III
4. Har inte tagit endotelinreceptorantagonister (ERA) inom 3 månader före randomisering
5. Har tagit minst ett oralt PAH-inriktat läkemedel som har godkänts av lokala riktlinjer i minst 3 månader före screening med stabil dosering och sjukdomen förvärrades inte under denna period enligt utredarens bedömning

6. Höger hjärtkateteriseringsresultat (RHC) uppfyller nedanstående kriterier vid screening:

   1. Genomsnittligt pulmonellt artärtryck (PAP) ≥25 mmHg
   2. Pulmonell kärlmotstånd (PVR) >3 Woods-enheter
   3. PA kiltryck (PAWP) ≤15 mmHg

   Om en patient har genomgått RHC inom 3 månader före screening, kommer vågformsresultaten att fungera som baslinjedata endast om de uppfyller inträdeskriterierna och RHC vid screening kommer inte att upprepas. Om PAWP inte kan mätas väl under RHC, kommer det diastoliska trycket i vänster kammare att testas genom kateterisering av vänster hjärta.

7. Har ett sex minuters gångtest (6MWT) med avstånd mellan 150 till 450 meter vid Screening
8. Doseringen av digitalisläkemedel eller L-arginintillskott måste vara stabil i minst 1 månad före screening, om tillämpligt.
9. Ingen ny användning av ett IV-diuretika, kardiotoniska (positiva inotropa medel) eller vasoaktiva läkemedel inom 30 dagar före screening
10. Både manliga och kvinnliga försökspersoner samtycker till att använda 2 medicinskt acceptabla preventivmedel (bilaga 4) under hela studieperioden från undertecknande av informerat samtycke till 90 dagar efter sista dosen, om möjligheten för befruktning finns. Medicinskt acceptabla preventivmedel inkluderar orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel (med början 2 månader före dosering); diafragma med vaginal spermiedödande medel; spiral; kondom och partner som använder vaginal spermiedödande medel; och kirurgisk sterilisering (6 månader efter operationen). Kvinnor som är kirurgiskt sterila eller de som är postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder. Berättigade manliga och kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (dvs. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning) under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Kroppsvikt inte mindre än 40 kg vid screening
12. Kunna förstå och villig att underteckna Informed Consent Form (ICF) och följa studieprocedurerna.

Exklusions kriterier

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att tillåtas delta i denna studie:

1. Diagnostiserats med WHO grupp II, III, IV, V av PH
2. Användning av kalciumkanalblockerare inom 1 månad före screening
3. Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) >100 mmHg vid screening
4. SBP <90 mmHg vid screening
5. Lungfunktionstest: FEV1 <60% av förutspått, TLC <60% av förutspått, DLCO <60% av förutspått
6. Historik av lungemboli enligt bedömningen av utredaren
7. Okontrollerad sömnapné efter utredarens gottfinnande
8. Begränsat fullständigt deltagande i 6MWT på grund av artritiska, neuromuskulära, vaskulära eller andra sjukdomar som inte är relaterade till PAH
9. Anamnes med akuta kardiovaskulära och/eller cerebrovaskulära händelser inom 6 månader före screening

10. Ekokardiogram (ECHO) som visar minst ett av följande vid screening:

    1. LVEF <50 %
    2. Genomsnittlig änddiastolisk vänsterkammarseptum och bakre väggtjocklek på >12 mm
    3. Vänster förmak (LA) område på apikal vy med fyra kammare >20 cm2
    4. LA volym >55 ml
    5. LA volymindex >34 mL/m2
    6. Signifikant hjärtklaffsjukdom inklusive måttlig eller svår mitralis- eller aortastenos med aortaklaffarea <1,0 cm2 eller mitralisklaffarea <1,5 cm2, större än måttlig aorta- eller mitralisuppstötning, större än måttlig trikuspidal- eller pulmonal stenos
11. Restriktiv, dilaterad eller hypertrofisk kardiomyopati eller sammandragande perikardit
12. Använder icke-oralt prostacyklin vid screening

13. Laboratorieparametrar under screening:

    1. Baslinje aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≥2 gånger den övre normalgränsen (ULN) eller total bilirubin ≥1,5 gånger ULN

    2. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 ml/min med Cockcroft-Gaults formel

       Onlineberäkning tillgänglig från https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Cockcroft-Gault formel (1973):

       Hane: CCr=((l40-Ålder) × Vikt)/(72×SCr)

       Kvinna: CCr={((l40-Age) × Vikt)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (kreatininclearance rate) = ml/min

       Ålder = år

       Vikt = kg

       SCr (serumkreatinin) = mg/dL

    3. Hemoglobinkoncentration ≤100 g/L vid screening
14. QTc-intervall enligt Fridericias kriterier (QTcF) ≥500 msek vid screening
15. Malignitet inom 5 år före screeningbesök (med undantag för lokaliserat icke-metastaserande basalcellscancer i huden, icke-metastatiskt karcinom i prostata eller in-situ-karcinom i livmoderhalsen bortskuret med läkande resultat)
16. Alkohol- eller drogmissbruk inom 1 år före screening
17. En psykiatrisk, beroendeframkallande eller annan störning som äventyrar förmågan att ge informerat samtycke för att delta i denna studie
18. Historia om organtransplantation
19. Gravida eller ammande kvinnor
20. Historia om HIV
21. Positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-antikropp (HCV-Ab) eller HIV-antikropp (HIV-ab)
22. Inskriven i en annan interventionsstudie inom 30 dagar före screening
23. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, hindrar en potentiell försöksperson från att säkert delta i studien
24. Starta ett nytt träningsprogram eller delta i någon ovanligt ansträngande fysisk ansträngning inom 6 veckor före screening.