Un estudio de GMA301 en sujetos con hipertensión arterial pulmonar

Criterios de inclusión

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Hombre o mujer, de 18 a 75 años inclusive

2. HAP del grupo 1 de la OMS relacionada con una de las siguientes condiciones:

   1. idiopático
   2. Heredable
   3. Inducida por drogas o toxinas
   4. Asociado con enfermedad del tejido conectivo
   5. Asociado con cardiopatía congénita si los sujetos se sometieron a corrección quirúrgica más de 12 meses antes de la selección
3. Los síntomas debidos a PAH son consistentes con la clase funcional II-III de la OMS
4. No haber tomado antagonistas de los receptores de endotelina (ERA) en los 3 meses anteriores a la aleatorización
5. Ha estado tomando al menos un fármaco oral dirigido a la PAH que haya sido aprobado por las pautas locales durante al menos 3 meses antes de la detección con una dosis estable y la enfermedad no empeoró durante este período según el criterio del investigador.

6. El resultado del cateterismo cardíaco derecho (RHC, por sus siglas en inglés) cumple con los siguientes criterios cuando se realiza la detección:

   1. Presión arterial pulmonar (PAP) media ≥25 mmHg
   2. Resistencia vascular pulmonar (PVR) >3 unidades Woods
   3. Presión de cuña PA (PAWP) ≤15 mmHg

   Si un sujeto se ha sometido a RHC dentro de los 3 meses anteriores a la selección, los resultados de la forma de onda servirán como datos de referencia solo si cumplen con los criterios de entrada y no se repetirá la RHC en la selección. En caso de que la PAWP no se pueda medir bien durante el RHC, la presión diastólica final del ventrículo izquierdo se evaluará mediante un cateterismo cardíaco izquierdo.

7. Tiene una prueba de caminata de seis minutos (6MWT) con una distancia entre 150 y 450 metros en la selección
8. La dosis de digitálicos o suplementos de L-arginina debe ser estable durante al menos 1 mes antes de la selección, si corresponde.
9. Ningún nuevo uso de un diurético intravenoso, cardiotónico (agentes inotrópicos positivos) o fármaco vasoactivo dentro de los 30 días anteriores a la selección
10. Tanto los sujetos masculinos como femeninos aceptan usar 2 métodos anticonceptivos médicamente aceptables (Apéndice 4) durante todo el período de estudio desde la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis, si existe la posibilidad de concepción. Los métodos anticonceptivos médicamente aceptables incluyen anticonceptivos orales, implantables o inyectables (a partir de 2 meses antes de la dosificación); diafragma con espermicida vaginal; dispositivo intrauterino; condón y pareja usando espermicida vaginal; y esterilización quirúrgica (6 meses después de la cirugía). Las mujeres estériles quirúrgicamente o las posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil. Los sujetos masculinos y femeninos elegibles deben aceptar no participar en un proceso de concepción (es decir, intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro) durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Peso corporal no inferior a 40 kg en la selección
12. Capaz de entender y dispuesto a firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF) y cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en este estudio:

1. Diagnosticado con OMS Grupo II, III, IV, V de PH
2. Uso de bloqueadores de los canales de calcio en el mes anterior a la selección
3. Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg en la selección
4. PAS <90 mmHg en la selección
5. Prueba de función pulmonar: FEV1 <60 % del valor previsto, TLC <60 % del valor previsto, DLCO <60 % del valor previsto
6. Antecedentes de embolia pulmonar a juicio del investigador
7. Apnea del sueño no controlada a criterio del Investigador
8. Participación completa limitada en el 6MWT debido a enfermedades artríticas, neuromusculares, vasculares u otras enfermedades no relacionadas con PAH
9. Antecedentes de eventos cardiovasculares y/o cerebrovasculares agudos en los 6 meses previos a la selección

10. Ecocardiograma (ECHO) que demuestre al menos uno de los siguientes en la selección:

    1. FEVI <50%
    2. Grosor medio del tabique y de la pared posterior del ventrículo izquierdo al final de la diástole > 12 mm
    3. Área de la aurícula izquierda (LA) en la vista apical de 4 cámaras >20 cm2
    4. Volumen LA >55 mL
    5. Índice de volumen LA >34 mL/m2
    6. Enfermedad cardíaca valvular significativa que incluye estenosis mitral o aórtica moderada o grave con un área de la válvula aórtica <1,0 cm2 o un área de la válvula mitral <1,5 cm2, insuficiencia aórtica o mitral superior a la moderada, estenosis tricuspídea o pulmonar superior a la moderada
11. Miocardiopatía restrictiva, dilatada o hipertrófica o pericarditis constrictiva
12. Uso de prostaciclina no oral durante la detección

13. Parámetros de laboratorio durante la selección:

    1. Aspartato aminotransferasa (AST) inicial o alanina aminotransferasa (ALT) ≥2 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total ≥1,5 veces el LSN

    2. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min por fórmula de Cockcroft-Gault

       Cálculo en línea disponible en https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Fórmula de Cockcroft-Gault (1973):

       Hombre: CCr=((140-Edad) × Peso)/(72×SCr)

       Mujer: CCr={((140-Edad) × Peso)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (tasa de aclaramiento de creatinina) = ml/min

       Edad = año

       Peso = kg

       SCr (creatinina sérica) = mg/dL

    3. Concentración de hemoglobina ≤100 g/L en la selección
14. Intervalo QTc según los criterios de Fridericia (QTcF) ≥500 mseg en la selección
15. Neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección (con la excepción del carcinoma de células basales no metastásico localizado de la piel, el carcinoma no metastásico de la próstata o el carcinoma in situ del cuello uterino extirpado con resultados curativos)
16. Abuso de alcohol o drogas dentro de 1 año antes de la selección
17. Un trastorno psiquiátrico, adictivo o de otro tipo que comprometa la capacidad de dar consentimiento informado para participar en este estudio.
18. Historia del trasplante de órganos.
19. Hembras embarazadas o lactantes
20. Historia del VIH
21. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg), anticuerpo de hepatitis C (HCV-Ab) o anticuerpo de VIH (HIV-ab)
22. Inscrito en otro estudio de intervención dentro de los 30 días anteriores a la selección
23. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, impida que un sujeto potencial participe de manera segura en el estudio.
24. Comience un nuevo programa de ejercicios o participe en cualquier esfuerzo físico inusualmente extenuante dentro de las 6 semanas anteriores a la selección.