Uno studio di GMA301 in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare

Criterio di inclusione

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Maschio o femmina, dai 18 ai 75 anni compresi

2. IPA di gruppo 1 dell'OMS correlata a una delle seguenti condizioni:

   1. Idiopatico
   2. Ereditabile
   3. Droghe o tossine indotte
   4. Associato a malattia del tessuto connettivo
   5. Associato a cardiopatia congenita se i soggetti sono stati sottoposti a correzione chirurgica più di 12 mesi prima dello screening
3. I sintomi dovuti alla PAH sono coerenti con la classe funzionale II-III dell'OMS
4. Non hanno assunto antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
5. Ha assunto almeno un farmaco orale mirato alla PAH che è stato approvato dalle linee guida locali per almeno 3 mesi prima dello screening con dosaggio stabile e la malattia non è peggiorata durante questo periodo secondo il giudizio dello sperimentatore

6. Il risultato del cateterismo del cuore destro (RHC) soddisfa i seguenti criteri durante lo screening:

   1. Pressione arteriosa polmonare media (PAP) ≥25 mmHg
   2. Resistenza vascolare polmonare (PVR) >3 unità Woods
   3. Pressione del cuneo PA (PAWP) ≤15 mmHg

   Se un soggetto è stato sottoposto a RHC entro 3 mesi prima dello Screening, i risultati della forma d'onda serviranno come dati di base solo se soddisfano i criteri di ammissione e il RHC allo Screening non verrà ripetuto. Nel caso in cui la PAWP non possa essere ben misurata durante RHC, la pressione diastolica del ventricolo sinistro sarà testata mediante cateterizzazione del cuore sinistro.

7. Ha un test del cammino di sei minuti (6MWT) con una distanza compresa tra 150 e 450 metri allo Screening
8. Il dosaggio dei farmaci digitalici o della supplementazione di L-arginina deve essere stabile per almeno 1 mese prima dello screening, se applicabile.
9. Nessun nuovo uso di un diuretico EV, cardiotonico (agenti inotropi positivi) o farmaco vasoattivo entro 30 giorni prima dello screening
10. Sia i soggetti di sesso maschile che quelli di sesso femminile accettano di utilizzare 2 metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico (Appendice 4) durante l'intero periodo di studio dalla firma del consenso informato a 90 giorni dopo l'ultima dose, se esiste la possibilità di concepimento. I metodi di contraccezione accettabili dal punto di vista medico includono contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili (a partire da 2 mesi prima della somministrazione); diaframma con spermicida vaginale; dispositivo intrauterino; preservativo e partner che usano spermicida vaginale; e sterilizzazione chirurgica (6 mesi dopo l'intervento). Le donne chirurgicamente sterili o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili. I soggetti maschi e femmine idonei devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad es. tentativo attivo di gravidanza o di fecondazione, donazione di sperma, fecondazione in vitro) durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Peso corporeo non inferiore a 40 kg allo screening
12. In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato (ICF) e rispettare le procedure dello studio.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non potranno partecipare a questo studio:

1. Diagnosticato con l'OMS Gruppo II, III, IV, V di PH
2. Uso di bloccanti dei canali del calcio entro 1 mese prima dello screening
3. Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 mmHg allo Screening
4. PAS <90 mmHg allo screening
5. Test di funzionalità polmonare: FEV1 <60% del previsto, TLC <60% del previsto, DLCO <60% del previsto
6. Storia di embolia polmonare giudicata dallo sperimentatore
7. Apnea notturna incontrollata a discrezione dello sperimentatore
8. Partecipazione completa limitata al 6MWT a causa di malattie artritiche, neuromuscolari, vascolari o di altro tipo non correlate alla PAH
9. Storia di eventi cardiovascolari e/o cerebrovascolari acuti entro 6 mesi prima dello screening

10. Ecocardiogramma (ECHO) che dimostri almeno uno dei seguenti allo screening:

    1. LVEF <50%
    2. Spessore medio del setto ventricolare sinistro telediastolico e della parete posteriore > 12 mm
    3. Area atriale sinistra (LA) nella vista apicale delle 4 camere >20 cm2
    4. Volume LA >55 ml
    5. Indice di volume LA >34 ml/m2
    6. Cardiopatia valvolare significativa inclusa stenosi mitralica o aortica moderata o grave con un'area della valvola aortica <1,0 cm2 o un'area della valvola mitrale <1,5 cm2, rigurgito aortico o mitralico maggiore di moderato, stenosi tricuspidale o polmonare maggiore di moderata
11. Cardiomiopatia restrittiva, dilatativa o ipertrofica o pericardite costrittiva
12. Utilizzo di prostaciclina non orale durante lo screening

13. Parametri di laboratorio durante lo Screening:

    1. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) al basale ≥2 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale ≥1,5 volte ULN

    2. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault

       Calcolo online disponibile su https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc

       Formula di Cockcroft-Gault (1973):

       Maschio: CCr=((l40-Età) × Peso)/(72×SCr)

       Femmina: CCr={((l40-Età) × Peso)/(72×SCr)}× 0,85

       CCr (tasso di clearance della creatinina) = mL/min

       Età = anno

       Peso = kg

       SCr (creatinina sierica) = mg/dL

    3. Concentrazione di emoglobina ≤100 g/L allo screening
14. Intervallo QTc secondo i criteri di Fridericia (QTcF) ≥500 msec allo Screening
15. Tumori maligni entro 5 anni prima della visita di screening (ad eccezione del carcinoma basocellulare localizzato non metastatico della pelle, del carcinoma non metastatico della prostata o del carcinoma in situ della cervice asportata con esito curativo)
16. Abuso di alcol o droghe entro 1 anno prima dello screening
17. Un disturbo psichiatrico, di dipendenza o di altro tipo che compromette la capacità di fornire il consenso informato per la partecipazione a questo studio
18. Storia del trapianto di organi
19. Donne incinte o che allattano
20. Storia dell'HIV
21. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg), anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab) o anticorpo HIV (HIV-ab)
22. - Arruolato in un altro studio interventistico entro 30 giorni prima dello screening
23. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedisce a un potenziale soggetto di partecipare in sicurezza allo studio
24. Iniziare un nuovo programma di esercizi o partecipare a qualsiasi sforzo fisico insolitamente intenso entro 6 settimane prima dello screening.