Studie av disulfiram og kobberglukonat hos pasienter med behandlingsrefraktært myelomatose (Repurpose-1)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år.

• Residiverende eller refraktært myelom som passer eller passet til IMWG diagnostiske kriterier1 for symptomatisk myelom (selv om ny eller forverret endeorganskade ikke er nødvendig for å være kvalifisert) som definert nedenfor:

  • Tilstedeværelse av > 10 % klonale benmargsplasmaceller og/eller biopsipåvist ekstramedullært plasmacytom;

  • Bevis på myelomdefinerende hendelse(r) tilskrevet pasientens myelom:

    • Hyperkalsemi: Serumkalsium > 11,5 mg/dL; eller
    • Nyreinsuffisiens: Serumkreatinin > 2 mg/dL; eller
    • Anemi > 2 g/dL under nedre normalgrense eller hemoglobinverdi < 10 g/dL; eller
    • Benlesjoner: lytiske lesjoner, alvorlig osteopeni, patologiske frakturer eller > 1 lesjon på MR minst 5 mm i størrelse;
  • Benmargsplasmaceller > 60 %
  • Serumfritt lettkjedeforhold > 100

• Kun ekspansjonskohort: Pasienter må ha målbar sykdom definert som en av følgende:

  • Serum monoklonalt protein > 500 mg/dL ved proteinelektroforese;
  • 200 mg monoklonalt protein i urinen ved screening 24-timers elektroforese;
  • Serumimmunoglobulinfri lett kjede > 100 mg/L OG unormalt serumimmunoglobulin kappa til lambda fri lettkjedeforhold.
• Progredierte under eller etter et immunmodulerende medikament, proteasomhemmer og anti-CD38-antistoff, og minst 2 tidligere behandlingslinjer.
• ECOG ytelsesstatus ≤ 2 eller Karnofsky ≥ 60 % (vedlegg 1). --Merk: Pasienter med lavere ytelsesstatus basert utelukkende på symptomer sekundært til myelomatose er kvalifisert.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  --Hematologisk:

  • ANC ≥ 1000 /μL

  • Blodplateantall > 50 000 /μL

    --Hepatisk:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN
• Normale serumkobbernivåer og serumceruloplasmin > 17 mg/dL.
• Ingen kjent allergi mot disulfiram eller kobber.
• Villig til å avstå fra inntak av alkoholholdige drikkevarer mens du er i studien.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder ≤ 14 dager før syklus én dag én.
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner gjennom hele studien og i minst 14 dager etter siste studiebehandling dersom det er risiko for unnfangelse.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere autolog og/eller allogen transplantasjon og/eller CAR-T-celle skjedde ≤ 90 dager før registrering.
• Tidligere kjemoterapi ≤ 2 uker før første dose av studiebehandlingen.

• Krever systemisk kortikosteroidbehandling > 10 mg daglig prednison eller tilsvarende for behandling av symptomer eller komorbide tilstander.

  --Merk: Doser av kortikosteroider bør være ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende og stabile i minst 7 dager før start av studiebehandling for å være kvalifisert.

• Mottak av andre terapeutiske undersøkelsesmidler.
• Aktiv behandling med urte- eller kosttilskudd
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  --Kardiovaskulære lidelser:

  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
  • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser, eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 % (skal kun vurderes ved screening hvis klinisk indisert).
• Historie med anfall, psykose eller schizofreni.
• Historie med leversykdom, Wilsons sykdom eller hemokromatose.

• Kjent HIV-infeksjon med en påvisbar viral belastning på tidspunktet for screening.

  --Merk: Pasienter på effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagbar virusmengde på tidspunktet for screening er kvalifisert for denne studien.

• Aktiv eller pågående infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C.

  --Merk: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

• Polynevropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonalt protein, Hudforandringer (POEMS) syndrom.
• Samtidig bruk av komplementære eller alternative medisiner som etter hovedforskerens oppfatning vil forvirre tolkningen av toksisitet og/eller antitumoraktivitet til studiemedikamentet.
• Levende svekkede vaksinasjoner innen ≤ 4 uker etter første dose av studieterapi.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), inkludert en historie med gummikontaktdermatitt for overfølsomhet overfor thiuramderivater.