Studie av disulfiram och kopparglukonat hos patienter med behandlingsrefraktärt multipelt myelom (Repurpose-1)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinnlig försöksperson i åldern ≥ 18 år.

• Återfall eller refraktärt myelom som passar eller passade IMWG diagnostiska kriterier1 för symtomatiskt myelom (även om ny eller förvärrad skada på ändorganen inte krävs för att vara berättigad) enligt definitionen nedan:

  • Närvaro av > 10 % klonala benmärgsplasmaceller och/eller biopsibeprövad extramedullär plasmacytom;

  • Bevis på myelomdefinierande händelse(r) som tillskrivs patientens myelom:

    • Hyperkalcemi: Serumkalcium > 11,5 mg/dL; eller
    • Njurinsufficiens: Serumkreatinin > 2 mg/dL; eller
    • Anemi > 2 g/dL under den nedre normalgränsen eller hemoglobinvärde < 10 g/dL; eller
    • Benskador: lytiska lesioner, svår osteopeni, patologiska frakturer eller > 1 lesion på MRI minst 5 mm i storlek;
  • Benmärgsplasmaceller > 60 %
  • Serumfritt lättkedjeförhållande > 100

• Endast expansionskohort: patienter måste ha en mätbar sjukdom definierad som något av följande:

  • Serum monoklonalt protein > 500 mg/dL genom proteinelektrofores;
  • 200 mg monoklonalt protein i urinen vid screening 24-timmarselektrofores;
  • Serumimmunoglobulinfri lätt kedja > 100 mg/L OCH onormalt förhållande av serumimmunoglobulin kappa till lambdafri lätt kedja.
• Framsteg under eller efter ett immunmodulerande läkemedel, proteasomhämmare och anti-CD38-antikropp, och minst 2 tidigare behandlingslinjer.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 eller Karnofsky ≥ 60 % (Bilaga 1). --Obs: Patienter med lägre prestationsstatus baserat enbart på symtom sekundära till multipelt myelom är berättigade.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  --Hematologiska:

  • ANC ≥ 1000 /μL

  • Trombocytantal > 50 000 /μL

    --Lever:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN
• Normala kopparnivåer i serum och serumceruloplasmin > 17 mg/dL.
• Ingen känd allergi mot disulfiram eller koppar.
• Villig att avstå från intag av alkoholhaltiga drycker under studien.
• Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor ≤ 14 dagar före cykel en dag ett.
• Mycket effektiv preventivmetod för både manliga och kvinnliga försökspersoner under hela studien och i minst 14 dagar efter sista studiebehandlingen om risk för befruktning föreligger.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare autologa och/eller allogena transplantationer och/eller CAR-T-celler inträffade ≤ 90 dagar före registrering.
• Tidigare kemoterapi ≤ 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

• Kräver systemisk kortikosteroidbehandling > 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande för hantering av symtom eller komorbida tillstånd.

  --Notera: Doser av kortikosteroider bör vara ≤ 10 mg prednison eller motsvarande och stabila i minst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas för att anses kvalificerad.

• Får andra terapeutiska undersökningsmedel.
• Aktiv behandling med valfritt ört- eller kosttillskott
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  - Kardiovaskulära sjukdomar:

  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
  • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller andra ischemiska händelser, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före den första dosen.
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 % (bedöms endast vid screening om det är kliniskt indicerat).
• Historik av anfall, psykoser eller schizofreni.
• Historik av leversjukdom, Wilsons sjukdom eller hemokromatos.

• Känd HIV-infektion med en detekterbar virusmängd vid tidpunkten för screening.

  --Notera: Patienter på effektiv antiretroviral behandling med en odetekterbar virusmängd vid tidpunkten för screening är berättigade till denna studie.

• Aktiv eller pågående infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat) eller hepatit C.

  --Obs: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Polyneuropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonalt protein, Hudförändringar (POEMS) syndrom.
• Samtidig användning av kompletterande eller alternativa läkemedel som enligt huvudforskarens uppfattning skulle förvirra tolkningen av toxicitet och/eller antitumöraktivitet hos studieläkemedlet.
• Levande försvagade vaccinationer inom ≤ 4 veckor efter den första dosen av studieterapin.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3) inklusive en historia av gummikontaktdermatit för överkänslighet mot tiuramderivat.