Badanie disulfiramu i glukonianu miedzi u pacjentów z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (Repurpose-1)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.

• Nawracający lub oporny na leczenie szpiczak, który spełnia lub spełniał kryteria diagnostyczne IMWG1 dla szpiczaka objawowego (chociaż nowe lub pogarszające się uszkodzenie narządu końcowego nie jest wymagane, aby się kwalifikować), zgodnie z poniższą definicją:

  • Obecność > 10% klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego i/lub potwierdzonego biopsją plazmocytomy pozaszpikowej;

  • Dowód zdarzenia definiującego szpiczaka przypisanego szpiczakowi pacjenta:

    • Hiperkalcemia: Stężenie wapnia w surowicy > 11,5 mg/dl; lub
    • niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl; lub
    • niedokrwistość > 2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny < 10 g/dl; lub
    • Zmiany kostne: zmiany lityczne, ciężka osteopenia, złamania patologiczne lub > 1 zmiana w MRI o wielkości co najmniej 5 mm;
  • Komórki plazmatyczne szpiku kostnego > 60%
  • Stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy > 100

• Tylko kohorta rozszerzona: pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako którekolwiek z poniższych:

  • Białko monoklonalne w surowicy > 500 mg/dl metodą elektroforezy białek;
  • 200 mg białka monoklonalnego w moczu podczas przesiewowej 24-godzinnej elektroforezy;
  • Stężenie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy > 100 mg/l ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa do lambda w surowicy.
• Postęp w trakcie lub po podaniu leku immunomodulującego, inhibitora proteasomu i przeciwciała anty-CD38 oraz co najmniej 2 wcześniejszych linii leczenia.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 lub Karnofsky ≥ 60% (Załącznik 1). --Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z niższym stanem sprawności opartym wyłącznie na objawach wtórnych do szpiczaka mnogiego.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  --Hematologiczny:

  • ANC ≥ 1000 /μl

  • Liczba płytek krwi > 50 000 /μl

    --Wątrobiany:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN w placówce
• Normalne poziomy miedzi w surowicy i ceruloplazminy w surowicy > 17 mg/dl.
• Brak znanej alergii na disulfiram lub miedź.
• Chęć powstrzymania się od spożywania napojów alkoholowych podczas badania.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym ≤ 14 dni przed cyklem jeden dzień pierwszy.
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 14 dni po ostatnim podaniu badanego leku, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy autologiczny i/lub allogeniczny przeszczep i/lub komórka CAR-T miał miejsce ≤ 90 dni przed rejestracją.
• Wcześniejsza chemioterapia ≤ 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

• Wymaga ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w dawce > 10 mg na dobę prednizonu lub jego odpowiednika w leczeniu objawów lub chorób współistniejących.

  --Uwaga: dawki kortykosteroidów powinny wynosić ≤ 10 mg prednizonu lub odpowiednika i być stabilne przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, aby zostały uznane za kwalifikujące się.

• Przyjmowanie jakichkolwiek innych terapeutycznych środków badawczych.
• Aktywna kuracja dowolnymi preparatami ziołowymi lub suplementami diety
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  --Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
  • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 45% (do oceny tylko podczas badań przesiewowych, jeśli istnieją wskazania kliniczne).
• Historia napadów padaczkowych, psychozy lub schizofrenii.
• Historia choroby wątroby, choroby Wilsona lub hemochromatozy.

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego.

  --Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego.

• Czynna lub trwająca infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiograficzne oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  --Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Polineuropatia, Organomegalia, Endokrynopatia, Białko monoklonalne, Zespół zmian skórnych (POEMS).
• Jednoczesne stosowanie leków uzupełniających lub alternatywnych, które w opinii głównego badacza zakłóciłoby interpretację toksyczności i/lub działania przeciwnowotworowego badanego leku.
• Żywe atenuowane szczepionki w ciągu ≤ 4 tygodni od pierwszej dawki badanej terapii.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0), w tym kontaktowe zapalenie skóry spowodowane kontaktem z gumą w wywiadzie w związku z nadwrażliwością na pochodne tiuramu.