Undersøgelse af disulfiram og kobbergluconat hos patienter med behandlingsrefraktært myelomatose (Repurpose-1)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.

• Tilbagefaldende eller refraktær myelom, der passer eller passede til IMWG diagnostiske kriterier1 for symptomatisk myelom (selvom ny eller forværret skade på endeorganerne ikke kræves for at være berettiget) som defineret nedenfor:

  • Tilstedeværelse af > 10 % klonale knoglemarvsplasmaceller og/eller biopsi-bevist ekstramedullært plasmacytom;

  • Bevis for myelomdefinerende hændelse(r), der tilskrives patientens myelom:

    • Hypercalcæmi: Serumcalcium > 11,5 mg/dL; eller
    • Nyreinsufficiens: Serumkreatinin > 2 mg/dL; eller
    • Anæmi > 2 g/dL under den nedre grænse for normal eller hæmoglobinværdi < 10 g/dL; eller
    • Knoglelæsioner: lytiske læsioner, svær osteopeni, patologiske frakturer eller > 1 læsion på MRI mindst 5 mm i størrelse;
  • Knoglemarvsplasmaceller > 60 %
  • Serumfri letkædeforhold > 100

• Kun ekspansionskohorte: Patienter skal have målbar sygdom defineret som en af ​​følgende:

  • Serum monoklonalt protein > 500 mg/dL ved proteinelektroforese;
  • 200 mg monoklonalt protein i urinen ved screening 24-timers elektroforese;
  • Serumimmunoglobulin fri let kæde > 100 mg/L OG unormalt serumimmunoglobulin kappa til lambda fri let kæde forhold.
• Fremskridt under eller efter et immunmodulerende lægemiddel, proteasomhæmmer og anti-CD38-antistof og mindst 2 tidligere behandlingslinjer.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 eller Karnofsky ≥ 60 % (bilag 1). --Bemærk: Patienter med lavere præstationsstatus udelukkende baseret på symptomer sekundært til myelomatose er kvalificerede.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  -- Hæmatologisk:

  • ANC ≥ 1000 /μL

  • Blodpladetal > 50.000 /μL

    --Lever:

  • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN
• Normale serumkobberniveauer og serumceruloplasmin > 17 mg/dL.
• Ingen kendt allergi over for disulfiram eller kobber.
• Villig til at afstå fra indtagelse af alkoholholdige drikkevarer, mens du er i undersøgelsen.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder ≤ 14 dage før cyklus en dag et.
• Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og i mindst 14 dage efter sidste undersøgelsesbehandling, hvis der er risiko for befrugtning.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere autolog og/eller allogen transplantation og/eller CAR-T-celle forekom ≤ 90 dage før registrering.
• Forudgående kemoterapi ≤ 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Kræver systemisk kortikosteroidbehandling > 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende til behandling af symptomer eller komorbide tilstande.

  --Bemærk: Doser af kortikosteroid bør være ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende og stabile i mindst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling for at være kvalificeret.

• Modtagelse af andre terapeutiske forsøgsmidler.
• Aktiv behandling med urte- eller kosttilskud
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  - Kardiovaskulære lidelser:

  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
  • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før den første dosis.
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 45 % (skal kun vurderes ved screening, hvis det er klinisk indiceret).
• Anamnese med anfald, psykose eller skizofreni.
• Anamnese med leversygdom, Wilsons sygdom eller hæmokromatose.

• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning på screeningstidspunktet.

  --Bemærk: Patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning på screeningstidspunktet er kvalificerede til dette forsøg.

• Aktiv eller igangværende infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C.

  --Bemærk: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

• Polyneuropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonalt protein, Hudforandringer (POEMS) syndrom.
• Samtidig brug af komplementære eller alternative lægemidler, som efter hovedforskerens opfattelse ville forvirre fortolkningen af ​​toksicitet og/eller antitumoraktivitet af undersøgelseslægemidlet.
• Levende svækkede vaccinationer inden for ≤ 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), inklusive en historie med gummikontaktdermatitis for overfølsomhed over for thiuramderivater.