Изучение дисульфирама и глюконата меди у пациентов с резистентной к терапии множественной миеломой (Repurpose-1)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.

• Рецидивирующая или рефрактерная миелома, которая соответствует или соответствовала диагностическим критериям1 IMWG для симптоматической миеломы (хотя новое или усугубляющееся поражение органов-мишеней не требуется для включения), как определено ниже:

  • Наличие > 10% клональных плазматических клеток костного мозга и/или подтвержденная биопсией экстрамедуллярная плазмоцитома;

  • Доказательства события(й), определяющего миелому, связанного с миеломой пациента:

    • Гиперкальциемия: уровень кальция в сыворотке > 11,5 мг/дл; или же
    • Почечная недостаточность: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; или же
    • Анемия > 2 г/дл ниже нижнего предела нормы или уровень гемоглобина < 10 г/дл; или же
    • Поражения костей: литические поражения, тяжелая остеопения, патологические переломы или > 1 очага на МРТ размером не менее 5 мм;
  • Плазматические клетки костного мозга > 60%
  • Соотношение легких цепей без сыворотки > 100

• Только расширенная когорта: у пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как любое из следующего:

  • Моноклональный белок сыворотки > 500 мг/дл по данным белкового электрофореза;
  • 200 мг моноклонального белка в моче при скрининговом 24-часовом электрофорезе;
  • Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке > 100 мг/л И аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа и лямбда в сыворотке.
• Прогрессирование во время или после приема иммуномодулирующего препарата, ингибитора протеасом и анти-CD38-антитела, а также как минимум 2 предшествующих линий терапии.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 или Карновский ≥ 60% (Приложение 1). --Примечание. Пациенты с более низким функциональным статусом, основанным исключительно на симптомах, вторичных по отношению к множественной миеломе, имеют право на участие.

• Адекватная функция органов определяется как:

  -- Гематологические:

  • АЧН ≥ 1000/мкл

  • Количество тромбоцитов > 50 000/мкл

    --Печеночный:

  • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения
• Нормальный уровень меди в сыворотке и церулоплазмин в сыворотке > 17 мг/дл.
• Аллергия на дисульфирам или медь неизвестна.
• Желание воздержаться от приема алкогольных напитков во время исследования.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста ≤ 14 дней до первого дня цикла.
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 14 дней после последнего приема исследуемого препарата, если существует риск зачатия.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предшествующая аутологичная и/или аллогенная трансплантация и/или CAR-T-клетки происходили ≤ 90 дней до регистрации.
• Предшествующая химиотерапия ≤ 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

• Требуется системная кортикостероидная терапия > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день для купирования симптомов или сопутствующих заболеваний.

  --Примечание. Дозы кортикостероидов должны составлять ≤ 10 мг преднизолона или эквивалента и оставаться стабильными в течение как минимум 7 дней до начала исследуемого лечения, чтобы считаться приемлемыми.

• Прием любых других лечебных исследуемых средств.
• Активное лечение любыми травяными или биологически активными добавками
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  -- Сердечно-сосудистые расстройства:

  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
  • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы.
  • Фракция выброса левого желудочка < 45 % (оценивается только при скрининге при наличии клинических показаний).
• История судорог, психоза или шизофрении.
• Заболевания печени, болезнь Вильсона или гемохроматоз в анамнезе.

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга.

  --Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга имеют право на участие в этом испытании.

• Активная или текущая инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

  --Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок, синдром кожных изменений (POEMS).
• Одновременное использование дополнительных или альтернативных лекарственных средств, которые, по мнению основного исследователя, могут исказить интерпретацию токсичности и/или противоопухолевой активности исследуемого препарата.
• Живые аттенуированные вакцины в течение ≤ 4 недель после первой дозы исследуемой терапии.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его препаратах (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), включая контактный дерматит резины в анамнезе из-за гиперчувствительности к производным тиурама.