Studie van disulfiram en kopergluconaat bij patiënten met behandelingsrefractair multipel myeloom (Repurpose-1)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ≥ 18 jaar.

• Recidiverend of refractair myeloom dat voldoet of voldeed aan de IMWG-diagnostische criteria1 voor symptomatisch myeloom (hoewel nieuwe of verslechterende eindorgaanschade niet vereist is om in aanmerking te komen), zoals hieronder gedefinieerd:

  • Aanwezigheid van > 10% klonale beenmergplasmacellen en/of door biopsie bewezen extramedullair plasmacytoom;

  • Bewijs van myeloom definiërende gebeurtenis(sen) toegeschreven aan het myeloom van de patiënt:

    • Hypercalciëmie: serumcalcium > 11,5 mg/dl; of
    • Nierinsufficiëntie: serumcreatinine > 2 mg/dl; of
    • Anemie > 2 g/dL onder de ondergrens van normaal of hemoglobinewaarde < 10 g/dL; of
    • Botlaesies: lytische laesies, ernstige osteopenie, pathologische fracturen, of > 1 laesie op MRI van ten minste 5 mm groot;
  • Beenmergplasmacellen > 60%
  • Serumvrije lichte kettingverhouding > 100

• Alleen uitbreidingscohort: patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Serum monoklonaal eiwit > 500 mg/dL door eiwitelektroforese;
  • 200 mg monoklonaal eiwit in de urine bij screening 24-uurs elektroforese;
  • Serum immunoglobuline vrije lichte keten > 100 mg/L EN abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda vrije lichte keten ratio.
• Verergerd tijdens of na een immunomodulerend geneesmiddel, proteasoomremmer en anti-CD38-antilichaam, en ten minste 2 eerdere therapielijnen.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 of Karnofsky ≥ 60% (bijlage 1). --Opmerking: patiënten met een lagere prestatiestatus uitsluitend gebaseerd op symptomen secundair aan multipel myeloom komen in aanmerking.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  --Hematologisch:

  • ANC ≥ 1000 /μL

  • Aantal bloedplaatjes > 50.000 /μL

    --Lever:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionele ULN
• Normale serumkoperspiegels en serumceruloplasmine > 17 mg/dL.
• Geen bekende allergie voor disulfiram of koper.
• Bereid om tijdens de studie af te zien van inname van alcoholische dranken.
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen die zwanger kunnen worden ≤ 14 dagen voorafgaand aan cyclus één dag één.
• Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling als er een risico op conceptie bestaat.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Een eerdere autologe en/of allogene transplantatie en/of CAR-T-cel vond plaats ≤ 90 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Voorafgaande chemotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Vereist systemische behandeling met corticosteroïden > 10 mg prednison per dag of een equivalent daarvan voor de behandeling van symptomen of comorbide aandoeningen.

  --Opmerking: Doses van corticosteroïden moeten ≤ 10 mg prednison of equivalent zijn en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling stabiel zijn om in aanmerking te komen.

• Andere therapeutische onderzoeksagentia ontvangen.
• Actieve behandeling met eventuele kruiden- of voedingssupplementen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  --Cardiovasculaire aandoeningen:

  • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
  • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenissen, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
  • Linkerventrikelejectiefractie < 45% (alleen te beoordelen bij screening indien klinisch geïndiceerd).
• Geschiedenis van toevallen, psychose of schizofrenie.
• Geschiedenis van leverziekte, de ziekte van Wilson of hemochromatose.

• Bekende hiv-infectie met een detecteerbare viral load op het moment van screening.

  --Opmerking: Patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben op het moment van screening komen in aanmerking voor deze studie.

• Actieve of aanhoudende infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C.

  --Opmerking: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

• Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit, huidveranderingen (POEMS) syndroom.
• Gelijktijdig gebruik van complementaire of alternatieve geneesmiddelen dat naar de mening van de hoofdonderzoeker de interpretatie van toxiciteit en/of antitumoractiviteit van het onderzoeksgeneesmiddel zou verwarren.
• Levende verzwakte vaccinaties binnen ≤ 4 weken na de eerste dosis studietherapie.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3), inclusief een voorgeschiedenis van rubbercontactdermatitis voor overgevoeligheid voor thiuramderivaten.