Studio del disulfiram e del gluconato di rame nei pazienti con mieloma multiplo refrattario al trattamento (Repurpose-1)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.

• Mieloma recidivato o refrattario che si adatta o si adattava ai criteri diagnostici IMWG1 per il mieloma sintomatico (sebbene non sia necessario che sia ammissibile un danno d'organo nuovo o in peggioramento) come definito di seguito:

  • Presenza di > 10% di plasmacellule midollari clonali e/o plasmocitoma extramidollare comprovato da biopsia;

  • Evidenza di eventi che definiscono il mieloma attribuiti al mieloma del paziente:

    • Ipercalcemia: Ca sierico > 11,5 mg/dL; o
    • Insufficienza renale: creatinina sierica > 2 mg/dL; o
    • Anemia > 2 g/dL sotto il limite inferiore della norma o valore di emoglobina < 10 g/dL; o
    • Lesioni ossee: lesioni litiche, grave osteopenia, fratture patologiche o > 1 lesione alla RM di almeno 5 mm di dimensione;
  • Plasmacellule del midollo osseo > 60%
  • Rapporto di catene leggere libere nel siero > 100

• Solo coorte di espansione: i pazienti devono avere una malattia misurabile definita come una delle seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica > 500 mg/dL mediante elettroforesi proteica;
  • 200 mg di proteina monoclonale nelle urine durante lo screening dell'elettroforesi delle 24 ore;
  • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche > 100 mg/L E rapporto anormale tra le catene leggere libere kappa e lambda nel siero.
• Progressione durante o dopo un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 e almeno 2 precedenti linee di terapia.
• Performance status ECOG ≤ 2 o Karnofsky ≥ 60% (Appendice 1). --Nota: sono ammissibili i pazienti con un performance status inferiore basato esclusivamente su sintomi secondari al mieloma multiplo.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  --Ematologico:

  • ANC ≥ 1000/μL

  • Conta piastrinica > 50.000 /μL

    --Epatico:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale
• Livelli sierici normali di rame e ceruloplasmina sierica > 17 mg/dL.
• Nessuna allergia nota al disulfiram o al rame.
• Disponibilità ad astenersi dall'ingestione di bevande alcoliche durante lo studio.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile ≤ 14 giorni prima del primo giorno del ciclo.
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 14 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio se esiste il rischio di concepimento.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Precedente trapianto autologo e/o allogenico e/o cellule CAR-T avvenuto ≤ 90 giorni prima della registrazione.
• Precedente chemioterapia ≤ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

• Richiede una terapia sistemica con corticosteroidi > 10 mg al giorno di prednisone o suo equivalente per la gestione dei sintomi o delle condizioni di comorbilità.

  --Nota: le dosi di corticosteroidi devono essere ≤ 10 mg di prednisone o equivalente e stabili per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per essere considerate idonee.

• Ricezione di altri agenti sperimentali terapeutici.
• Trattamento attivo con eventuali integratori a base di erbe o dietetici
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  --Disordini cardiovascolari:

  • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
  • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 6 mesi precedenti la prima dose.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% (da valutare allo screening solo se clinicamente indicato).
• Storia di convulsioni, psicosi o schizofrenia.
• Storia di malattia del fegato, malattia di Wilson o emocromatosi.

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile al momento dello screening.

  --Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile al momento dello screening sono eleggibili per questo studio.

• Infezione attiva o in corso inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.

  --Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, sindrome da proteine ​​monoclonali, alterazioni cutanee (POEMS).
• Uso concomitante di medicinali complementari o alternativi che, secondo il ricercatore principale, confonderebbe l'interpretazione della tossicità e/o dell'attività antitumorale del farmaco in studio.
• Vaccinazioni vive attenuate entro ≤ 4 settimane dalla prima dose della terapia in studio.
• Ipersensibilità grave precedente nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3) inclusa una storia di dermatite da contatto della gomma per ipersensibilità ai derivati ​​del tiurame.