Estudio de disulfiram y gluconato de cobre en pacientes con mieloma múltiple refractario al tratamiento (Repurpose-1)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.

• Mieloma en recaída o refractario que se ajusta o no se ajustaba a los criterios de diagnóstico1 del IMWG para el mieloma sintomático (aunque no se requiere daño de órgano blanco nuevo o que empeora para ser elegible) como se define a continuación:

  • Presencia de > 10% de células plasmáticas clonales de médula ósea y/o plasmacitoma extramedular comprobado por biopsia;

  • Evidencia de eventos definitorios de mieloma atribuidos al mieloma del paciente:

    • Hipercalcemia: calcio sérico > 11,5 mg/dl; o
    • Insuficiencia renal: creatinina sérica > 2 mg/dL; o
    • Anemia > 2 g/dL por debajo del límite inferior de la normalidad o valor de hemoglobina < 10 g/dL; o
    • Lesiones óseas: lesiones líticas, osteopenia grave, fracturas patológicas o > 1 lesión en MRI de al menos 5 mm de tamaño;
  • Células plasmáticas de médula ósea > 60%
  • Proporción de cadenas ligeras libres en suero > 100

• Solo cohorte de expansión: los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como cualquiera de las siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica > 500 mg/dl por electroforesis de proteínas;
  • 200 mg de proteína monoclonal en la orina en la electroforesis de detección de 24 horas;
  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica > 100 mg/L Y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica kappa a lambda.
• Progresó durante o después de un fármaco inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y al menos 2 líneas de terapia previas.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 o Karnofsky ≥ 60% (Apéndice 1). --Nota: Los pacientes con un estado funcional más bajo basado únicamente en síntomas secundarios al mieloma múltiple son elegibles.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  --Hematológico:

  • RAN ≥ 1000 /μL

  • Recuento de plaquetas > 50 000/μL

    --Hepático:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional
• Niveles normales de cobre sérico y ceruloplasmina sérica > 17 mg/dL.
• Sin alergia conocida al disulfiram o al cobre.
• Dispuesto a abstenerse de ingerir bebidas alcohólicas durante el estudio.
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección para mujeres en edad fértil ≤ 14 días antes del primer día del ciclo.
• Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 14 días después de la última administración del tratamiento del estudio si existe riesgo de concepción.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• El trasplante autólogo y/o alogénico previo y/o de células CAR-T ocurrió ≤ 90 días antes del registro.
• Quimioterapia previa ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Requiere terapia con corticosteroides sistémicos > 10 mg diarios de prednisona o su equivalente para el manejo de síntomas o condiciones comórbidas.

  --Nota: Las dosis de corticosteroides deben ser ≤ 10 mg de prednisona o equivalente y deben ser estables durante al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio para que se consideren elegibles.

• Recibir cualquier otro agente terapéutico en investigación.
• Tratamiento activo con suplementos herbales o dietéticos.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  --Desordenes cardiovasculares:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
  • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % (solo se evaluará en el cribado si está clínicamente indicado).
• Antecedentes de convulsiones, psicosis o esquizofrenia.
• Antecedentes de enfermedad hepática, enfermedad de Wilson o hemocromatosis.

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable en el momento de la selección.

  --Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en el momento de la selección son elegibles para este ensayo.

• Infección activa o en curso, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

  --Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Síndrome de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal, cambios en la piel (POEMS).
• Uso concurrente de medicamentos complementarios o alternativos que, en opinión del investigador principal, confundirían la interpretación de las toxicidades y/o la actividad antitumoral del fármaco del estudio.
• Vacunaciones vivas atenuadas dentro de ≤ 4 semanas de la primera dosis de la terapia del estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3), incluidos antecedentes de dermatitis de contacto con caucho por hipersensibilidad a los derivados del tiuram.