Studie disulfiramu a glukonátu měďnatého u pacientů s mnohočetným myelomem refrakterním na léčbu (Repurpose-1)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

• Recidivující nebo refrakterní myelom, který vyhovuje nebo vyhovuje diagnostickým kritériím IMWG1 pro symptomatický myelom (ačkoli nové nebo zhoršující se poškození koncových orgánů není způsobilé), jak je definováno níže:

  • Přítomnost > 10 % klonálních plazmatických buněk kostní dřeně a/nebo biopsií prokázaný extramedulární plazmocytom;

  • Důkaz události definující myelom přisuzované pacientovu myelomu:

    • Hyperkalcémie: Sérový vápník > 11,5 mg/dl; nebo
    • Renální insuficience: Sérový kreatinin > 2 mg/dl; nebo
    • Anémie > 2 g/dl pod dolní hranicí normálu nebo hodnoty hemoglobinu < 10 g/dl; nebo
    • Kostní léze: lytické léze, těžká osteopenie, patologické zlomeniny nebo > 1 léze na MRI o velikosti alespoň 5 mm;
  • Plazmatické buňky kostní dřeně > 60 %
  • Poměr bezsérového lehkého řetězce > 100

• Pouze expanzní kohorta: pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako kterékoli z následujících:

  • Sérový monoklonální protein > 500 mg/dl pomocí proteinové elektroforézy;
  • 200 mg monoklonálního proteinu v moči při screeningové 24hodinové elektroforéze;
  • Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec > 100 mg/l A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k volnému lehkému řetězci lambda.
• Progrese během nebo po imunomodulačním léku, inhibitoru proteazomu a anti-CD38 protilátce a alespoň ve 2 předchozích liniích terapie.
• Stav výkonnosti ECOG ≤ 2 nebo Karnofsky ≥ 60 % (Příloha 1). --Poznámka: Pacienti s nižším výkonnostním stavem pouze na základě symptomů sekundárních k mnohočetnému myelomu jsou způsobilí.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  --Hematologické:

  • ANC ≥ 1000 /μL

  • Počet krevních destiček > 50 000 /μL

    --Jaterní:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
• Normální hladiny mědi v séru a sérový ceruloplasmin > 17 mg/dl.
• Žádná známá alergie na disulfiram nebo měď.
• Ochota zdržet se požívání alkoholických nápojů během studie.
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu u žen ve fertilním věku ≤ 14 dní před cyklem jeden den.
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 14 dnů po posledním podání studijní léčby, pokud existuje riziko početí.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí autologní a/nebo alogenní transplantace a/nebo CAR-T buňky se vyskytly ≤ 90 dnů před registrací.
• Předchozí chemoterapie ≤ 2 týdny před první dávkou hodnocené léčby.

• Vyžaduje systémovou léčbu kortikosteroidy > 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně pro zvládnutí symptomů nebo komorbidních stavů.

  --Poznámka: Dávky kortikosteroidu by měly být ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu a stabilní po dobu alespoň 7 dnů před zahájením studijní léčby, aby byly považovány za vhodné.

• Přijímání jakýchkoli jiných terapeutických výzkumných činidel.
• Aktivní léčba jakýmikoli bylinnými nebo dietními doplňky
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  - Kardiovaskulární poruchy:

  • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
  • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou.
  • Ejekční frakce levé komory < 45 % (hodnotí se pouze při screeningu, pokud je to klinicky indikováno).
• Záchvaty, psychóza nebo schizofrenie v anamnéze.
• Historie onemocnění jater, Wilsonovy choroby nebo hemochromatózy.

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou zátěží v době screeningu.

  --Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží v době screeningu.

• Aktivní nebo probíhající infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitidy C.

  --Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein, syndrom kožních změn (POEMS).
• Současné užívání doplňkových nebo alternativních léků, které by podle názoru hlavního zkoušejícího mohlo zmást interpretaci toxicity a/nebo protinádorové aktivity studovaného léku.
• Živé atenuované vakcinace do ≤ 4 týdnů od první dávky studijní terapie.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3), včetně anamnézy pryžové kontaktní dermatitidy pro přecitlivělost na deriváty thiuramu.