Studie zu Disulfiram und Kupfergluconat bei Patienten mit behandlungsrefraktärem multiplem Myelom (Repurpose-1)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.

• Rezidivierendes oder refraktäres Myelom, das die IMWG-Diagnosekriterien1 für symptomatisches Myelom erfüllt oder erfüllt hat (obwohl neue oder sich verschlechternde Endorganschäden nicht erforderlich sind, um förderfähig zu sein), wie unten definiert:

  • Vorhandensein von > 10 % klonalen Knochenmarkplasmazellen und/oder durch Biopsie nachgewiesenes extramedulläres Plasmozytom;

  • Hinweise auf myelomdefinierende Ereignisse, die dem Myelom des Patienten zugeschrieben werden:

    • Hyperkalzämie: Serumkalzium > 11,5 mg/dl; oder
    • Niereninsuffizienz: Serumkreatinin > 2 mg/dL; oder
    • Anämie > 2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobinwert < 10 g/dl; oder
    • Knochenläsionen: lytische Läsionen, schwere Osteopenie, pathologische Frakturen oder > 1 Läsion im MRT mit einer Größe von mindestens 5 mm;
  • Knochenmark-Plasmazellen > 60 %
  • Serumfreies Leichtkettenverhältnis > 100

• Nur Expansionskohorte: Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, die als eine der folgenden definiert ist:

  • Monoklonales Protein im Serum > 500 mg/dL durch Proteinelektrophorese;
  • 200 mg monoklonales Protein im Urin beim Screening einer 24-Stunden-Elektrophorese;
  • Serum-Immunglobulin-freie leichte Kette > 100 mg/l UND anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-zu-Lambda-freies-Leichtketten-Verhältnis.
• Fortschreiten während oder nach einem immunmodulatorischen Medikament, Proteasom-Inhibitor und Anti-CD38-Antikörper und mindestens 2 vorherigen Therapielinien.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 oder Karnofsky ≥ 60 % (Anhang 1). --Hinweis: Patienten mit einem niedrigeren Leistungsstatus, der ausschließlich auf Symptomen als Folge des multiplen Myeloms basiert, sind teilnahmeberechtigt.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  --Hämatologie:

  • ANC ≥ 1000/μl

  • Thrombozytenzahl > 50.000 /μl

    --Leber:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN
• Normale Serumkupferspiegel und Serumcoeruloplasmin > 17 mg/dl.
• Keine bekannte Allergie gegen Disulfiram oder Kupfer.
• Bereit, während der Studie auf die Einnahme von alkoholischen Getränken zu verzichten.
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter ≤ 14 Tage vor dem ersten Zyklus.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 14 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Eine vorherige autologe und/oder allogene Transplantation und/oder CAR-T-Zelle erfolgte ≤ 90 Tage vor der Registrierung.
• Vorherige Chemotherapie ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Erfordert eine systemische Kortikosteroidtherapie > 10 mg täglich Prednison oder ein Äquivalent zur Behandlung von Symptomen oder komorbiden Zuständen.

  --Hinweis: Kortikosteroiddosen sollten ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent betragen und mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung stabil sein, um als geeignet zu gelten.

• Erhalt anderer therapeutischer Prüfsubstanzen.
• Aktive Behandlung mit Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmitteln
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  --Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % (nur bei klinischer Indikation beim Screening zu beurteilen).
• Vorgeschichte von Krampfanfällen, Psychosen oder Schizophrenie.
• Vorgeschichte von Lebererkrankungen, Morbus Wilson oder Hämochromatose.

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast zum Zeitpunkt des Screenings.

  --Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbaren Viruslast sind für diese Studie geeignet.

• Aktive oder andauernde Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.

  --Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

• Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein, Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom.
• Gleichzeitige Anwendung von komplementären oder alternativen Arzneimitteln, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Interpretation von Toxizitäten und/oder Antitumoraktivität des Studienmedikaments verfälschen würden.
• Attenuierte Lebendimpfungen innerhalb von ≤ 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studientherapie.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3), einschließlich einer Vorgeschichte von Gummikontaktdermatitis wegen Überempfindlichkeit gegen Thiuram-Derivate.