Effekt av dobbel bronkodilasjon med Umeclidinium/Vilanterol på pasienter med KOLS, hyperinflasjon og hjertesvikt (CHHEF)

Fase IV klinisk studie, enkeltsenter, dobbeltblind, randomisert, to-perioders crossover, placebokontrollert, for å bestemme effekten av behandling med umeclidinium/vilanterol 55/22 μg sammenlignet med placebo på økningen i venstre systolisk kammerfunksjon under trening hos pasienter med KOLS, lungehyperinflasjon og mild til moderat venstre ventrikkeldysfunksjon.

Deltakerne vil være pasienter fra poliklinikkene til kardiologiske, lunge- og indremedisinske avdelinger ved Gregorio Marañon universitetssykehus i Madrid, over 40 år med diagnosen KOLS, lungehyperinflasjon med et restvolum på mer enn 135 % og stabilt. hjertesvikt med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mellom 35-55 %.

Pasientene vil bli randomisert (1:1) til enten umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta i 14 dager etterfulgt av en utvaskingsperiode på 14 dager og deretter placebo i 14 dager, eller de samme behandlingene i omvendt rekkefølge.

Randomiseringstallene vil bli generert av blokker med 4 elementer valgt med en datamaskingenerert tilfeldig liste.

Pasienter, etterforskere, individer med ansvar for vurderingene, sponsor, CRO-ansatte og dataanalytikere vil bli blindet for identiteten og tilordningen av behandlingene fra tidspunktet for randomisering til databaselåsing, ved å bruke følgende metoder:

1. Randomiseringsdata vil bli holdt konfidensielt frem til tidspunktet for demaskering (opplåsing av databasen) og vil ikke være tilgjengelig for noen andre som er involvert i studien og
2. Identiteten til behandlingene vil bli skjult ved bruk av aktive legemidler og placebo identisk i emballasje, merking, administreringsplan, utseende og smak.

To kryssbehandlingsperioder (behandling 1 og 2) på 14 dager hver atskilt med 14 dagers utvasking og oppfølging. Den aktive behandlingen vil være en kombinasjon av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta gitt ved inhalasjon én gang daglig over 14 dager. Matchende placebo vil bli brukt som kontroll. Eventuelle pågående hypertensive og kardiovaskulære medisiner (inkludert betablokkere hvis foreskrevet) vil holdes stabile gjennom hele studien. Alle tidligere KOLS-medisiner unntatt inhalerte kortikosteroider (hvis dosen er stabil i minst 30 dager) vil bli trukket tilbake. Pasientene vil få salbutamol som redningsmedisin gjennom hele studien og de respektive studiemedikamentene i behandlingsfasene.

Alle bivirkninger (AE) som spontant refereres til enten av pasientene eller under besøkene vil bli registrert og varslet. Alle bivirkningene vil bli samlet inn, inkludert de som ikke anses assosiert med studiebehandlingen.

All klinisk informasjon vil bli registrert anonymt i et e-CRF-system programmert ved hjelp av interne ressurser.

Ethvert unormalt resultat av studievariablene som etterforskeren anser som klinisk signifikante og krever justeringer eller forbigående eller permanent avbrudd av behandlingen eller enhver type intervensjon eller diagnostisk evaluering for å vurdere den assosierte risikoen for pasienten, vil bli samlet inn som en uønsket hendelse og bør undersøkes. og overvåkes tilstrekkelig.

I løpet av studien vil hjerteparametre bli bestemt ved treningsekkokardiografi og MR og vurdert av erfarne kardiologer (med hjerte-MR-erfaring) blindet for alle kliniske og studierelaterte data.

Lungefunksjonen vil bli vurdert ved hjelp av konstant-volum kroppspletysmografi og spirometri i samsvar med American Thoracic Society og European Respiratory Society standarder.

Pasienter vil gjennomgå en symptombegrenset sykkeltreningstest ved 30⁰ lateral decubitus i et dedikert ergometer (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liege, Belgia). Arbeidshastigheten vil startes ved 25 W og økes med 15 W hvert 3. min. Gassutvekslingen vil bli analysert samtidig pust-for-pust (Ergostik, Geratherm, Tyskland). Doppler-avledet slagvolum, systolisk ejeksjonsperiode og venstre ventrikkelutstrømningskanal, ved et spesifikt punkt fra aortaklaffen, vil bli målt som anbefalt. LV utstrømningskanalens tverrsnittsareal vil bli antatt konstant slik at endringen i SV vil bli bestemt av endringen i utstrømningskanalens tidshastighetsintegral målt med pulsbølgedoppler. Vi har nylig validert den Doppler-avledede metoden for å måle SV under trening.

Baseline LV volumer og ejeksjonsfraksjon vil bli målt ved hjelp av biplan Simpsons metode. I tillegg vil farge-Doppler M-modus bilder bli innhentet ved baseline og under alle treningsfaser både for ejeksjonsfasen og diastolisk fase ved henholdsvis utstrømnings- og innstrømningskanalen. Disse registreringene har blitt validert både i kliniske og prekliniske studier som robuste og belastningsuavhengige indekser av henholdsvis global LV systolisk kammerfunksjon og diastolisk sug. Videre er ejeksjons intraventrikulær trykkforskjell (EIVPD) en enkel, men svært følsom metode for å oppdage subtile endringer i LV systolisk funksjon, uoppdagelig med andre konvensjonelle metoder.

Fordi pasienter ofte ikke når den anaerobe terskelen under treningsekkokardiografi (decubitus...), vil en separat maksimal ergospirometri bli utført på et syklusergometer for å måle maksimal treningskapasitet. Syklusergometeret (ER-900, Vyasis, Hochberg, Tyskland) treningstesten vil starte med en periode med rolig pust i minst 3 minutter etterfulgt av ubelastet tråkk i 3 minutter, deretter en umiddelbar økning i arbeidshastigheten til 10 W og deretter med ytterligere økninger på 10 W hvert minutt inntil symptombegrensning, hvor pust for pust gassutveksling (dvs. VO2 og VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Tyskland) laktatterskel (hvis den oppnås av pasienten), maksimal ventilasjon og hjertefrekvensdyspné, inspirasjonskapasitet og treningsstrømningsvolumsløyfer (hvert 2. min) og HR-restitusjonshastighet vil bli målt . Topp oksygenopptak vil bli definert som den største arbeidshastigheten som ble opprettholdt i ≥30 s ved 50-70 rpm.

Pasienter vil gjennomgå en konvensjonell hjerte-MR-studie (Philips Achieva 1,5 T) uten gadolinium for å vurdere størrelsen på venstre og høyre ventrikkel. I tillegg vil det bli innhentet fasekontraststudier for å adressere hjertevolum og strømningskarakteristikker på nivå med aorta og hovedlungearterien, som tidligere beskrevet.

Pasientrapporterte utfall vil bli vurdert ved å bruke COPD assessment test (CAT) for å måle helsestatus og overgangsdyspnéindeksen for å måle dyspné.

Ekstern dataovervåking og rapportering av uønskede hendelser skal avtales med en uavhengig CRO, i henhold til gjeldende standarder for klinisk undersøkelse

Hovedmål:

For å adressere effekten (sammenlignet med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på økningen i treningsslagvolum (fra baseline).

Sekundære mål:

Å adressere effekten (sammenlignet med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på reduksjon av dynamisk hyperinflasjon (fra baseline).

For å adressere effekten (sammenlignet med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på hvilende hjertefunksjon (fra baseline).

For å adressere effekten (sammenlignet med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på PROMs (pasientrapportert utfallsmåling) fra baseline.