Влияние двойной бронходилатации с умеклидинием/вилантеролом на пациентов с ХОБЛ, гиперинфляцией и сердечной недостаточностью (CHHEF)

Клиническое исследование фазы IV, одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, двухпериодное перекрестное, плацебо-контролируемое, для определения влияния лечения умеклидинием/вилантеролом 55/22 мкг по сравнению с плацебо на увеличение функции левой систолической камеры во время упражнения у пациентов с ХОБЛ, гиперинфляцией легких и дисфункцией левого желудочка от легкой до умеренной степени.

Участниками станут пациенты амбулаторных отделений отделений кардиологии, пульмонологии и внутренних болезней Университетской больницы Грегорио Мараньона в Мадриде, старше 40 лет с диагнозом ХОБЛ, гиперинфляцией легких с остаточным объемом более 135 % и стабильной сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка 35-55%.

Пациенты будут случайным образом распределены (1:1) либо по схеме умеклидиний/вилантерол 55/22 мкг Ellipta в течение 14 дней с последующим 14-дневным периодом вымывания, а затем плацебо в течение 14 дней, либо по той же схеме лечения в обратном порядке.

Числа рандомизации будут генерироваться блоками из 4 элементов, выбранных из сгенерированного компьютером случайного списка.

Пациенты, исследователи, лица, ответственные за оценку, спонсор, персонал CRO и аналитики данных будут скрыты от личности и назначенного лечения с момента рандомизации до блокировки базы данных с использованием следующих методов:

1. Данные рандомизации будут храниться в тайне до момента демаскировки (разблокировки базы данных) и не будут доступны никому другому, участвующему в исследовании и
2. Идентичность методов лечения будет скрыта за счет использования активных лекарств и плацебо, идентичных по упаковке, маркировке, графику приема, внешнему виду и вкусу.

Два перекрестных периода лечения (обработки 1 и 2) по 14 дней каждый, разделенные 14-дневным вымыванием и последующим наблюдением. Активное лечение будет представлять собой комбинацию умеклидиния/вилантерола 55/22 мкг Эллипта, вводимую ингаляционно один раз в день в течение 14 дней. Соответствующее плацебо будет использоваться в качестве контроля. Любые текущие лекарства от гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний (включая бета-блокаторы, если они назначены) будут оставаться стабильными на протяжении всего исследования. Все предыдущие лекарства от ХОБЛ, кроме ингаляционных кортикостероидов (если доза стабильна в течение как минимум 30 дней), будут отменены. Пациентам будут давать сальбутамол в качестве препарата неотложной помощи на протяжении всего исследования и соответствующие исследуемые препараты на этапах лечения.

Все побочные эффекты (НЯ), о которых спонтанно сообщают пациенты или во время посещений, будут зарегистрированы и уведомлены. Будут собраны все НЯ, включая те, которые не считаются связанными с исследуемым лечением.

Вся клиническая информация будет анонимно записываться в систему e-CRF, запрограммированную с использованием внутренних ресурсов.

Любой аномальный результат переменных исследования, который исследователь считает клинически значимым и требующим корректировки или временного или постоянного прерывания лечения, или любого типа вмешательства или диагностической оценки для оценки соответствующего риска для пациента, будет собираться как нежелательное явление и должно быть исследовано. и адекватно отслеживается.

Во время исследования параметры сердца будут определяться с помощью эхокардиографии с физической нагрузкой и МРТ и оцениваться опытными кардиологами (имеющими опыт работы с МРТ сердца), которым не известны все клинические данные и данные, относящиеся к испытаниям.

Функция легких будет оцениваться с использованием плетизмографии тела с постоянным объемом и спирометрии в соответствии со стандартами Американского торакального общества и Европейского респираторного общества.

Пациенты будут проходить ограниченный по симптомам велоэргометрический тест в положении лежа на боку 30⁰ на специальном эргометре (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Льеж, Бельгия). Рабочая скорость будет начинаться с 25 Вт и увеличиваться на 15 Вт каждые 3 мин. Одновременно будет анализироваться газообмен по дыханию (Ergostik, Geratherm, Германия). Доплеровский ударный объем, период систолического выброса и выходной тракт левого желудочка в определенной точке от аортального клапана будут измеряться в соответствии с рекомендациями. Площадь поперечного сечения тракта оттока ЛЖ будет считаться постоянной, так что изменение SV будет определяться изменением интеграла времени и скорости тракта оттока, измеренного с помощью импульсно-волнового допплера. Недавно мы утвердили основанный на допплеровском методе метод измерения УО во время физической нагрузки.

Исходные объемы ЛЖ и фракция выброса будут измеряться с использованием биплоскостного метода Симпсона. Кроме того, цветные допплеровские изображения в M-режиме будут получены на исходном уровне и во время всех фаз упражнений как для фаз выброса, так и для диастолических фаз в местах оттока и притока соответственно. Эти записи были проверены как в клинических, так и в доклинических исследованиях как надежные и независимые от нагрузки показатели общей функции систолической камеры ЛЖ и диастолического всасывания соответственно. Кроме того, разность внутрижелудочкового давления выброса (EIVPD) является простым, но очень чувствительным методом для обнаружения тонких изменений систолической функции ЛЖ, не обнаруживаемых другими традиционными методами.

Поскольку часто пациенты не достигают анаэробного порога во время эхокардиографии с нагрузкой (пролежень…), для измерения пиковой переносимости физической нагрузки будет проводиться отдельная максимальная эргоспирометрия на велоэргометре. Нагрузочный тест на велоэргометре (ER-900, Vyasis, Hochberg, Германия) начинается с периода спокойного дыхания в течение не менее 3 минут, за которым следует вращение педалей без нагрузки в течение 3 минут, после чего немедленное увеличение рабочей скорости до 10 Вт, а затем дальнейшие приращения на 10 Вт каждую минуту до ограничения симптомов, во время которых дыхание газообменом (т.е. VO2 и VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Germany) лактатный порог (если он достигнут пациентом) максимальная вентиляция легких и частота сердечных сокращений, одышка, объем вдоха и петли поток-объем при физической нагрузке (каждые 2 мин) и скорость восстановления ЧСС . Пиковое потребление кислорода будет определяться как наибольшая скорость работы, которая поддерживалась в течение ≥30 с при 50-70 об/мин.

Пациенты будут проходить стандартное исследование МРТ сердца (Philips Achieva 1,5 T) без гадолиния для оценки размера левого и правого желудочков. Кроме того, будут проведены фазово-контрастные исследования для оценки сердечного выброса и характеристик кровотока на уровне аорты и основной легочной артерии, как описано ранее.

Исходы, сообщаемые пациентами, будут оцениваться с использованием теста оценки ХОБЛ (CAT) для измерения состояния здоровья и индекса переходной одышки для измерения одышки.

Внешний мониторинг данных и отчеты о нежелательных явлениях должны быть поручены независимой CRO в соответствии с текущими стандартами клинических исследований.

Основная цель:

Для устранения эффекта (по сравнению с плацебо) умеклидиния/вилантерола 55/22 мкг на увеличение ударного объема при физической нагрузке (по сравнению с исходным уровнем).

Второстепенные цели:

Для устранения эффекта (по сравнению с плацебо) умеклидиния/вилантерола 55/22 мкг на снижение динамической гиперинфляции (по сравнению с исходным уровнем).

Для устранения влияния (по сравнению с плацебо) умеклидиния/вилантерола 55/22 мкг на сердечную функцию в покое (от исходного уровня).

Для устранения влияния (по сравнению с плацебо) умеклидиния/вилантерола 55/22 мкг на PROM (измерение исходов, сообщаемых пациентами) по сравнению с исходным уровнем.