Vliv duální bronchodilatace s Umeklidinium/Vilanterolem na pacienty s CHOPN, hyperinflací a srdečním selháním (CHHEF)

Klinická studie fáze IV, jednocentrová, dvojitě zaslepená, randomizovaná, dvoudobá zkřížená, kontrolovaná placebem, ke stanovení účinku léčby umeklidiniem/vilanterolem 55/22 μg ve srovnání s placebem na zvýšení funkce levé systolické komory během cvičení u pacientů s CHOPN, plicní hyperinflací a mírnou až středně těžkou dysfunkcí levé komory.

Účastníky budou pacienti z ambulancí kardiologického, pneumologického a interního oddělení Fakultní nemocnice Gregorio Marañon v Madridu, starší 40 let s diagnózou CHOPN, plicní hyperinflace s reziduálním objemem více než 135 % a stabilní srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory mezi 35–55 %.

Pacienti budou náhodně rozděleni (1:1) buď do skupiny umeklidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta po dobu 14 dnů, po které bude následovat 14denní vymývací období a poté placebo po dobu 14 dnů, nebo budou stejné léčby v opačném pořadí.

Randomizační čísla budou generována bloky 4 prvků vybraných pomocí počítačem generovaného náhodného seznamu.

Pacienti, vyšetřovatelé, jednotlivci odpovědní za hodnocení, sponzor, zaměstnanci CRO a analytici dat budou zaslepeni vůči identitě a přiřazení léčby od okamžiku randomizace až do uzamčení databáze pomocí následujících metod:

1. Randomizační data budou důvěrná až do doby odmaskování (odemknutí databáze) a nebudou přístupná nikomu dalšímu zapojenému do studie a
2. Identita léčby bude skryta použitím aktivních léků a placeba identických v balení, značení, rozvrhu podávání, vzhledu a chuti.

Dvě zkřížená léčebná období (léčba 1 a 2) po 14 dnech, každé oddělené 14denním vymýváním a následným sledováním. Aktivní léčbou bude kombinace umeklidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta podávaná inhalačně jednou denně po dobu 14 dnů. Jako kontrola bude použito odpovídající placebo. Jakékoli probíhající hypertenzní a kardiovaskulární léky (včetně beta-blokátorů, pokud jsou předepsány) budou udržovány stabilní po celou dobu studie. Všechny předchozí léky na CHOPN kromě inhalačních kortikosteroidů (pokud je dávka stabilní po dobu alespoň 30 dnů) budou vysazeny. Pacientům bude podáván salbutamol jako záchranná medikace v průběhu studie a příslušná studovaná léčiva ve fázích léčby.

Všechny nežádoucí účinky (AE) spontánně uváděné buď pacienty nebo během návštěv budou registrovány a oznámeny. Budou shromážděny všechny nežádoucí účinky, včetně těch, které nejsou považovány za spojené se studovanou léčbou.

Všechny klinické informace budou anonymně zaznamenány v systému e-CRF naprogramovaném pomocí vlastních zdrojů.

Jakýkoli abnormální výsledek proměnných studie, který zkoušející považuje za klinicky významný a vyžaduje úpravy nebo přechodné nebo trvalé přerušení léčby nebo jakýkoli typ intervence nebo diagnostického hodnocení k posouzení souvisejícího rizika pro pacienta, bude shromážděn jako nežádoucí příhoda a měl by být vyšetřen a adekvátně monitorovány.

Během studie budou srdeční parametry určovány zátěžovou echokardiografií a MRI a hodnoceny zkušenými kardiology (se zkušenostmi s MRI srdce) zaslepenými ke všem klinickým údajům a údajům souvisejícím se studií.

Funkce plic bude hodnocena pomocí pletysmografie s konstantním objemem těla a spirometrie v souladu se standardy American Thoracic Society a European Respiratory Society.

Pacienti podstoupí test zátěže na kole s omezením příznaků při bočním dekubitu 30⁰ ve speciálním ergometru (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liege, Belgie). Pracovní rychlost bude zahájena při 25 W a zvýšena o 15 W každé 3 minuty. Výměna plynu bude současně analyzována dech po dechu (Ergostik, Geratherm, Německo). Dopplerovský tepový objem, perioda systolické ejekční periody a výtokový trakt levé komory ve specifickém bodě od aortální chlopně budou měřeny podle doporučení. Plocha průřezu výtokového traktu LV bude považována za konstantní, takže změna SV bude určena změnou integrálu času a rychlosti výtokového traktu, jak je měřeno pulzní Dopplerovou metodou. Nedávno jsme ověřili metodu odvozenou od Dopplera pro měření SV během zátěže.

Základní objemy LV a ejekční frakce budou měřeny pomocí dvouplošné Simpsonovy metody. Kromě toho budou pořízeny barevné dopplerovské snímky v M-módu na začátku a během všech fází cvičení jak pro ejekční, tak pro diastolickou fázi v místech výtokového a přítokového traktu. Tyto záznamy byly ověřeny v klinických i preklinických studiích jako robustní a na zátěži nezávislé indexy globální funkce systolické komory LK a diastolického sání, v daném pořadí. Kromě toho je rozdíl ejekčního intraventrikulárního tlaku (EIVPD) jednoduchou, ale velmi citlivou metodou k detekci jemných změn v systolické funkci LK, nedetekovatelných jinými konvenčními metodami.

Protože pacienti často při zátěžové echokardiografii nedosáhnou anaerobního prahu (dekubitus…), bude k měření maximální zátěžové kapacity provedena samostatná maximální ergospirometrie na cyklovém ergometru. Zátěžový test na ergometru (ER-900, Vyasis, Hochberg, Německo) začne obdobím klidného dýchání po dobu alespoň 3 minut, po kterém následuje šlapání bez zátěže po dobu 3 minut, poté okamžité zvýšení pracovní frekvence na 10 W a poté další přírůstky o 10 W každou minutu až do omezení příznaků, během kterých dochází k výměně dechových plynů (tj. VO2 a VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Německo) práh laktátu (pokud ho pacient dosáhne), bude měřena maximální ventilace a srdeční frekvence dušnost, inspirační kapacita a zátěžové smyčky průtok-objem (každé 2 minuty) a rychlost zotavení HR . Maximální spotřeba kyslíku bude definována jako nejvyšší pracovní rychlost, která byla udržována po dobu ≥30 s při 50-70 otáčkách za minutu.

Pacienti podstoupí konvenční studii MRI srdce (Philips Achieva 1,5 T) bez gadolinia k posouzení velikosti levé a pravé komory. Kromě toho budou získány studie fázového kontrastu, které se zaměří na srdeční výdej a průtokové charakteristiky na úrovni aorty a hlavní plicní tepny, jak bylo popsáno dříve.

Výsledky uváděné pacienty budou hodnoceny pomocí testu hodnocení CHOPN (CAT) k měření zdravotního stavu a indexu přechodné dušnosti k měření dušnosti.

Externí monitorování dat a hlášení nežádoucích účinků bude smluvně zajištěno s nezávislou CRO v souladu s aktuálními standardy klinického zkoušení

Primární cíl:

Zaměřit se na účinek (ve srovnání s placebem) kombinace umeklidinium/vilanterol 55/22 μg na zvýšení objemu zdvihu při zátěži (od výchozí hodnoty).

Sekundární cíle:

Zaměřit se na účinek (ve srovnání s placebem) umeklidinium/vilanterol 55/22 μg na snížení dynamické hyperinflace (od výchozí hodnoty).

Zaměřit se na účinek (ve srovnání s placebem) kombinace umeklidinium/vilanterol 55/22 μg na klidovou srdeční funkci (od výchozí hodnoty).

Zaměřit se na účinek (ve srovnání s placebem) umeklidinia/vilanterolu 55/22 μg na PROM (měření výsledků hlášených pacientem) od výchozího stavu.