Effekt av dubbel bronkodilation med Umeclidinium/Vilanterol på patienter med KOL, hyperinflation och hjärtsvikt (CHHEF)

Fas IV klinisk prövning, singelcenter, dubbelblind, randomiserad, tvåperiods crossover, placebokontrollerad, för att bestämma effekten av behandling med umeclidinium/vilanterol 55/22 μg jämfört med placebo på ökningen av den vänstra systoliska kammarens funktion under träning hos patienter med KOL, hyperinflation i lungorna och mild till måttlig vänsterkammardysfunktion.

Deltagarna kommer att vara patienter från poliklinikerna vid avdelningarna för kardiologi, pulmonologi och internmedicin vid universitetssjukhuset Gregorio Marañon i Madrid, över 40 år med diagnosen KOL, lunghyperinflation med en restvolym på mer än 135 % och stabil. hjärtsvikt med en vänsterkammars ejektionsfraktion mellan 35-55%.

Patienterna kommer att tilldelas slumpmässigt (1:1) till antingen umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta i 14 dagar följt av en tvättperiod på 14 dagar och sedan placebo i 14 dagar, eller samma behandlingar i omvänd ordning.

Randomiseringsnumren kommer att genereras av block med 4 element valda med en datorgenererad slumpmässig lista.

Patienter, utredare, individer som ansvarar för bedömningarna, sponsor, CRO-personal och dataanalytiker kommer att bli blinda för identiteten och tilldelningen av behandlingarna från tidpunkten för randomiseringen tills databaslåset, med hjälp av följande metoder:

1. Randomiseringsdata kommer att hållas konfidentiella fram till tidpunkten för avmaskering (upplåsning av databasen) och kommer inte att vara tillgänglig för någon annan som är involverad i studien och
2. Behandlingarnas identitet kommer att döljas genom användning av aktiva läkemedel och placebo identiska i förpackning, märkning, administreringsschema, utseende och smak.

Två korsningsbehandlingsperioder (behandling 1 och 2) på 14 dagar vardera åtskilda av 14 dagars tvättning och uppföljning. Den aktiva behandlingen kommer att vara en kombination av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta som ges genom inhalation en gång per dag under 14 dagar. Matchande placebo kommer att användas som kontroll. Eventuella pågående hypertensiva och kardiovaskulära läkemedel (inklusive betablockerare om de ordineras) kommer att hållas stabila under hela studien. Alla tidigare KOL-mediciner utom inhalerade kortikosteroider (om dosen är stabil i minst 30 dagar) kommer att dras in. Patienterna kommer att ges salbutamol som räddningsmedicin under hela studien och respektive studieläkemedel i behandlingsfaserna.

Alla biverkningar (AE) som spontant hänvisas till antingen av patienterna eller under besöken kommer att registreras och meddelas. Alla biverkningar kommer att samlas in, inklusive de som inte anses associerade med studiebehandlingen.

All klinisk information kommer att registreras anonymt i ett e-CRF-system programmerat med interna resurser.

Alla onormala resultat av studievariablerna som utredaren anser vara kliniskt signifikanta och som kräver justeringar eller övergående eller permanent avbrott av behandlingen eller någon typ av intervention eller diagnostisk utvärdering för att bedöma den associerade risken för patienten kommer att samlas in som en biverkning och bör utredas och övervakas adekvat.

Under studien kommer hjärtparametrar att bestämmas genom träningsekokardiografi och MRT och bedömas av erfarna kardiologer (med erfarenhet av hjärt-MRT) som är blinda för alla kliniska och prövningsrelaterade data.

Lungfunktionen kommer att bedömas med hjälp av kroppspletysmografi med konstant volym och spirometri i enlighet med standarderna från American Thoracic Society och European Respiratory Society.

Patienterna kommer att genomgå ett symtombegränsat cykelträningstest vid 30⁰ lateral decubitus i en dedikerad ergometer (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liege, Belgien). Arbetshastigheten initieras vid 25 W och ökas med 15 W var 3:e minut. Gasutbytet kommer att analyseras samtidigt andetag för andetag (Ergostik, Geratherm, Tyskland). Doppler-härledd slagvolym, systolisk ejektionsperiod och vänsterkammarutflöde, vid en specifik punkt från aortaklaffen, kommer att mätas enligt rekommendation. LV-utflödeskanalens tvärsnittsarea kommer att antas konstant så att förändringen i SV kommer att bestämmas av förändringen i utflödeskanalens tidshastighetsintegral mätt med pulsad våg-doppler. Vi har nyligen validerat den Doppler-härledda metoden för att mäta SV under träning.

Baslinje LV-volymer och ejektionsfraktion kommer att mätas med hjälp av biplan Simpsons metod. Dessutom kommer färg-Doppler M-lägesbilder att förvärvas vid baslinjen och under alla träningsfaser både för ejektions- och diastoliska faser vid utflödes- respektive inflödesområdet. Dessa registreringar har validerats både i kliniska och prekliniska studier som robusta och belastningsoberoende index för global LV systolisk kammarfunktion respektive diastoliskt sug. Vidare är ejektionens intraventrikulära tryckskillnad (EIVPD) en enkel men mycket känslig metod för att upptäcka subtila förändringar i LV systolisk funktion, ej detekterbar med andra konventionella metoder.

Eftersom patienter ofta inte når den anaeroba tröskeln under träningsekokardiografi (decubitus...), kommer en separat maximal ergospirometri att utföras på en cykelergometer för att mäta maximal träningskapacitet. Träningstestet för cykelergometern (ER-900, Vyasis, Hochberg, Tyskland) börjar med en period av lugn andning i minst 3 minuter följt av obelastad trampning i 3 minuter, därefter en omedelbar ökning av arbetshastigheten till 10 W och sedan med ytterligare steg om 10 W varje minut tills symtombegränsning under vilken andning för andetag gasutbyte (d.v.s. VO2 och VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Tyskland) laktat-tröskel (om patienten uppnår den) maximal ventilation och pulsdyspné, inandningskapacitet och träningsflödesvolymslingor (varannan minut) och återhämtningshastighet för HR kommer att mätas . Maximal syreupptagning definieras som den största arbetshastigheten som upprätthölls i ≥30 s vid 50-70 rpm.

Patienterna kommer att genomgå en konventionell hjärt-MR-studie (Philips Achieva 1,5 T) utan gadolinium för att bedöma storleken på vänster och höger ventrikel. Dessutom kommer faskontraststudier att erhållas för att adressera hjärtminutvolym och flödeskarakteristika på nivån av aorta och huvudlungartären, som tidigare beskrivits.

Patientrapporterade resultat kommer att bedömas med hjälp av COPD assessment test (CAT) för att mäta hälsostatus och övergångsdyspnéindex för att mäta dyspné.

Extern dataövervakning och rapportering av biverkningar ska kontrakteras till en oberoende CRO, enligt gällande standarder för kliniska undersökningar

Huvudmål:

För att ta itu med effekten (jämfört med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på ökningen av träningsslagvolymen (från baslinjen).

Sekundära mål:

Att ta itu med effekten (jämfört med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på minskningen av dynamisk hyperinflation (från baslinjen).

För att ta itu med effekten (jämfört med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på hjärtfunktionen i vila (från baslinjen).

För att ta itu med effekten (jämfört med placebo) av umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på PROMs (patientrapporterad resultatmätning) från baslinjen.