Wpływ podwójnego rozszerzenia oskrzeli za pomocą umeklidynium/wilanterolu na pacjentów z POChP, hiperinflacją i niewydolnością serca (CHHEF)

Badanie kliniczne fazy IV, jednoośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, dwuokresowe krzyżowe, kontrolowane placebo, mające na celu określenie wpływu leczenia umeklidynium/wilanterolem 55/22 μg w porównaniu z placebo na poprawę funkcji lewej komory skurczowej podczas ćwiczenia u pacjentów z POChP, hiperinflacją płuc i łagodną do umiarkowanej dysfunkcją lewej komory.

Uczestnikami będą pacjenci z gabinetów ambulatoryjnych Oddziałów Kardiologii, Pulmonologii i Chorób Wewnętrznych Szpitala Uniwersyteckiego Gregorio Marañon w Madrycie, powyżej 40 roku życia, z rozpoznaniem POChP, hiperinflacją płuc o objętości zalegającej ponad 135% i stabilną niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory między 35-55%.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej umeklidynium/wilanterol 55/22 μg Ellipta przez 14 dni, po czym nastąpi okres wypłukiwania trwający 14 dni, a następnie placebo przez 14 dni lub te same terapie w odwrotnej kolejności.

Liczby randomizacji będą generowane przez bloki 4 elementów wybranych z wygenerowanej komputerowo listy losowej.

Pacjenci, badacze, osoby odpowiedzialne za oceny, sponsor, personel CRO i analitycy danych nie będą znali tożsamości i przypisania leczenia od momentu randomizacji do zablokowania bazy danych, stosując następujące metody:

1. Dane z randomizacji będą traktowane jako poufne do czasu zdemaskowania (odblokowania bazy danych) i nie będą dostępne dla nikogo innego zaangażowanego w badanie i
2. Tożsamość zabiegów zostanie ukryta za pomocą aktywnych leków i placebo identycznych pod względem opakowań, etykiet, harmonogramu podawania, wyglądu i smaku.

Dwa naprzemienne okresy leczenia (zabiegi 1 i 2) po 14 dni każdy oddzielone 14-dniowym wymywaniem i obserwacją. Leczeniem aktywnym będzie połączenie umeklidynium/wilanterolu 55/22 μg Ellipta podawane wziewnie raz dziennie przez 14 dni. Dopasowane placebo zostanie użyte jako kontrola. Wszelkie stosowane obecnie leki na nadciśnienie i układ sercowo-naczyniowy (w tym beta-blokery, jeśli zostały przepisane) będą utrzymywane na stałym poziomie przez cały okres badania. Wszystkie poprzednie leki na POChP z wyjątkiem wziewnych kortykosteroidów (jeśli dawka jest stabilna przez co najmniej 30 dni) zostaną wycofane. Pacjenci będą otrzymywać salbutamol jako lek ratunkowy przez cały czas trwania badania i odpowiednie badane leki w fazach leczenia.

Wszystkie działania niepożądane (AE) spontanicznie zgłaszane przez pacjentów lub podczas wizyt będą rejestrowane i zgłaszane. Zostaną zebrane wszystkie AE, w tym te, które nie są uważane za związane z badanym leczeniem.

Wszystkie informacje kliniczne będą anonimowo rejestrowane w systemie e-CRF zaprogramowanym przy użyciu zasobów wewnętrznych.

Wszelkie nieprawidłowe wyniki zmiennych badania, które badacz uzna za istotne klinicznie i które wymagają korekty lub przejściowej lub trwałej przerwy w leczeniu lub jakiegokolwiek rodzaju interwencji lub oceny diagnostycznej w celu oceny związanego z tym ryzyka dla pacjenta, zostaną zebrane jako zdarzenie niepożądane i powinny zostać zbadane i odpowiednio monitorowane.

Podczas badania parametry pracy serca zostaną określone za pomocą echokardiografii wysiłkowej i rezonansu magnetycznego oraz ocenione przez doświadczonych kardiologów (z doświadczeniem w rezonansie magnetycznym serca) bez dostępu do wszystkich danych klinicznych i związanych z badaniami.

Czynność płuc zostanie oceniona za pomocą pletyzmografii ciała o stałej objętości i spirometrii zgodnie ze standardami American Thoracic Society i European Respiratory Society.

Pacjenci zostaną poddani ograniczonemu objawowo testowi wysiłkowemu na rowerze w pozycji bocznej 30⁰ na dedykowanym ergometrze (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liege, Belgia). Tempo pracy zostanie zainicjowane przy 25 W i zwiększane o 15 W co 3 minuty. Równolegle analizowana będzie wymiana gazowa oddech po oddechu (Ergostik, Geratherm, Niemcy). Objętość wyrzutowa uzyskana metodą Dopplera, okres wyrzutu skurczowego i droga odpływu z lewej komory w określonym punkcie od zastawki aortalnej będą mierzone zgodnie z zaleceniami. Przyjmuje się, że pole przekroju poprzecznego drogi odpływu lewej komory jest stałe, tak że zmiana SV będzie określona przez zmianę całki czasowej drogi odpływu z prędkością mierzoną metodą Dopplera fali pulsacyjnej. Niedawno dokonaliśmy walidacji opartej na Dopplerze metody pomiaru SV podczas ćwiczeń.

Wyjściowe objętości LV i frakcja wyrzutowa zostaną zmierzone przy użyciu metody Simpsona na dwupłatowcu. Ponadto obrazy z kolorowym Dopplerem w trybie M zostaną uzyskane na linii podstawowej i podczas wszystkich faz ćwiczeń, zarówno dla fazy wyrzutowej, jak i rozkurczowej, odpowiednio w miejscach odpływu i dopływu. Zapisy te zostały potwierdzone zarówno w badaniach klinicznych, jak i przedklinicznych jako solidne i niezależne od obciążenia wskaźniki, odpowiednio, globalnej funkcji skurczowej komory LV i ssania rozkurczowego. Co więcej, wyrzutowa różnica ciśnień wewnątrzkomorowych (EIVPD) jest prostą, ale bardzo czułą metodą wykrywania subtelnych zmian funkcji skurczowej LV, niewykrywalnych innymi konwencjonalnymi metodami.

Ponieważ często pacjenci nie osiągają progu beztlenowego podczas echokardiografii wysiłkowej (odleżyny…), w celu pomiaru szczytowej wydolności wysiłkowej zostanie przeprowadzona osobna maksymalna ergospirometria na ergometrze rowerowym. Test wysiłkowy na ergometrze rowerowym (ER-900, Vyasis, Hochberg, Niemcy) rozpocznie się okresem spokojnego oddychania przez co najmniej 3 minuty, po którym następuje nieobciążone pedałowanie przez 3 minuty, po czym natychmiast zwiększa się tempo pracy do 10 W, a następnie kolejne przyrosty o 10 W co minutę, aż do ustąpienia objawów, podczas których następuje wymiana gazowa oddech po oddechu (tj. VO2 i VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg, Niemcy) próg mleczanowy (jeśli został osiągnięty przez pacjenta) maksymalna wentylacja i duszność z częstością akcji serca, pojemność wdechowa i pętle przepływ-objętość wysiłkowa (co 2 min) oraz szybkość powrotu HR zostaną zmierzone . Szczytowy pobór tlenu zostanie zdefiniowany jako największa szybkość pracy, która została utrzymana przez ≥30 s przy 50-70 obr./min.

Pacjenci zostaną poddani konwencjonalnemu badaniu MRI serca (Philips Achieva 1,5 T) bez gadolinu w celu oceny wielkości lewej i prawej komory. Ponadto zostaną uzyskane badania kontrastu fazowego w celu zbadania pojemności minutowej serca i charakterystyki przepływu na poziomie aorty i głównej tętnicy płucnej, jak opisano wcześniej.

Zgłaszane przez pacjentów wyniki zostaną ocenione za pomocą testu oceny POChP (CAT) do pomiaru stanu zdrowia oraz przejściowego wskaźnika duszności do pomiaru duszności.

Zewnętrzne monitorowanie danych i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych należy zlecić niezależnej firmie CRO zgodnie z obowiązującymi standardami badań klinicznych

Podstawowy cel:

Aby odnieść się do wpływu (w porównaniu z placebo) umeklidynium/wilanterolu 55/22 μg na zwiększenie wysiłkowej objętości wyrzutowej (od wartości wyjściowych).

Cele drugorzędne:

Aby odnieść się do wpływu (w porównaniu z placebo) umeklidynium/wilanterolu 55/22 μg na zmniejszenie dynamicznej hiperinflacji (od wartości wyjściowej).

Aby odnieść się do wpływu (w porównaniu z placebo) umeklidynium/wilanterolu 55/22 μg na czynność serca w spoczynku (od wartości wyjściowej).

Aby odnieść się do wpływu (w porównaniu z placebo) umeklidynium/wilanterolu 55/22 μg na PROM (pomiar wyników zgłaszanych przez pacjentów) od wartości wyjściowych.