Effekt af dobbelt bronkodilatation med Umeclidinium/Vilanterol på patienter med KOL, hyperinflation og hjertesvigt (CHHEF)

Fase IV klinisk forsøg, enkeltcenter, dobbeltblind, randomiseret, to-perioders crossover, placebokontrolleret, for at bestemme effekten af ​​behandling med umeclidinium/vilanterol 55/22 μg sammenlignet med placebo på stigningen i venstre systolisk kammerfunktion under træning hos patienter med KOL, lungehyperinflation og mild til moderat venstre ventrikel dysfunktion.

Deltagerne vil være patienter fra ambulatoriet i kardiologiske, lunge- og internmedicinske afdelinger på Gregorio Marañon Universitetshospitalet i Madrid, over 40 år med diagnosen KOL, lungehyperinflation med et restvolumen på mere end 135 % og stabilt. hjertesvigt med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion mellem 35-55 %.

Patienterne vil blive tilfældigt tildelt (1:1) til enten umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta i 14 dage efterfulgt af en udvaskningsperiode på 14 dage og derefter placebo i 14 dage, eller de samme behandlinger i omvendt rækkefølge.

Randomiseringstallene vil blive genereret af blokke med 4 elementer udvalgt med en computergenereret tilfældig liste.

Patienter, efterforskere, personer med ansvar for vurderingerne, sponsor, CRO-personale og dataanalytikere vil blive blindet over for identiteten og tildelingen af ​​behandlingerne fra randomiseringstidspunktet indtil databaselåsning ved hjælp af følgende metoder:

1. Randomiseringsdata vil blive holdt fortrolige indtil tidspunktet for afmaskning (oplåsning af databasen) og vil ikke være tilgængelige for andre involverede i undersøgelsen og
2. Behandlingernes identiteter vil blive skjult ved brug af aktive lægemidler og placebo identisk i emballage, mærkning, administrationsplan, udseende og smag.

To krydsbehandlingsperioder (behandling 1 og 2) på 14 dage hver adskilt af 14 dages udvaskning og opfølgning. Den aktive behandling vil være en kombination af umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta givet ved inhalation én gang dagligt over 14 dage. Matchende placebo vil blive brugt som kontrol. Enhver igangværende hypertensiv og kardiovaskulær medicin (inklusive betablokkere, hvis de er ordineret) vil blive holdt stabile gennem hele undersøgelsen. Alle tidligere KOL-medicin undtagen inhalerede kortikosteroider (hvis dosis er stabil i mindst 30 dage) vil blive trukket tilbage. Patienterne vil få salbutamol som redningsmedicin under hele undersøgelsen og de respektive undersøgelseslægemidler i behandlingsfaserne.

Alle bivirkninger (AE'er), der spontant henvises til enten af ​​patienterne eller under besøgene, vil blive registreret og anmeldt. Alle AE'er vil blive indsamlet, inklusive dem, der ikke anses for at være forbundet med undersøgelsesbehandlingen.

Alle kliniske oplysninger vil blive registreret anonymt i et e-CRF-system programmeret ved hjælp af interne ressourcer.

Ethvert unormalt resultat af undersøgelsesvariablerne, som investigator anser for klinisk signifikant og kræver justeringer eller forbigående eller permanent afbrydelse af behandlingen eller enhver form for intervention eller diagnostisk evaluering for at vurdere den associerede risiko for patienten, vil blive indsamlet som en uønsket hændelse og bør undersøges. og overvåges tilstrækkeligt.

I løbet af undersøgelsen vil hjerteparametre blive bestemt ved træningsekkokardiografi og MR og vurderet af erfarne kardiologer (med hjerte-MR-erfaring) blindet for alle kliniske og forsøgsrelaterede data.

Lungefunktionen vil blive vurderet ved hjælp af konstant-volumen kropsplethysmografi og spirometri i overensstemmelse med American Thoracic Society og European Respiratory Society standarder.

Patienterne vil gennemgå en symptombegrænset cykeltræningstest ved 30⁰ lateral decubitus i et dedikeret ergometer (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liege, Belgien). Arbejdshastigheden initieres ved 25 W og øges med 15 W hvert 3. min. Gasudvekslingen vil samtidigt blive analyseret ånde for åndedrag (Ergostik, Geratherm, Tyskland). Doppler-afledt slagvolumen, systolisk ejektionsperiode og venstre ventrikeludstrømningskanal på et specifikt punkt fra aortaklappen vil blive målt som anbefalet. LV-udstrømningskanalens tværsnitsareal vil blive antaget konstant, således at ændringen i SV vil blive bestemt af ændringen i udstrømningskanalens tidshastighedsintegral målt ved pulsbølgedoppler. Vi har for nylig valideret den Doppler-afledte metode til måling af SV under træning.

Baseline LV-volumener og ejektionsfraktion vil blive målt ved hjælp af biplan Simpsons metode. Derudover vil farve-Doppler M-mode billeder blive erhvervet ved baseline og under alle træningsfaser både for udstødnings- og diastoliske faser ved henholdsvis udstrømnings- og indstrømningskanalen. Disse optagelser er blevet valideret både i kliniske og prækliniske studier som robuste og belastningsuafhængige indekser for henholdsvis global LV systolisk kammerfunktion og diastolisk sugning. Ydermere er udstødnings intraventrikulær trykforskel (EIVPD) en enkel, men meget følsom metode til at detektere subtile ændringer i LV systolisk funktion, som ikke kan påvises med andre konventionelle metoder.

Fordi patienter ofte ikke når den anaerobe tærskel under træningsekkokardiografi (decubitus...), vil en separat maksimal ergospirometri blive udført på et cyklusergometer for at måle maksimal træningskapacitet. Cykelergometeret (ER-900, Vyasis, Hochberg, Tyskland) træningstesten starter med en periode med stille vejrtrækning i mindst 3 minutter efterfulgt af ubelastet pedal i 3 minutter, derefter en øjeblikkelig stigning i arbejdshastigheden til 10 W og derefter med yderligere stigninger på 10 W hvert minut indtil symptombegrænsning, hvorunder åndedrætsgasudveksling (dvs. VO2 og VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Tyskland) laktattærskel (hvis den opnås af patienten), maksimal ventilation og pulsdyspnø, inspiratorisk kapacitet og træningsflow-volumen loops (hvert andet minut) og HR restitutionshastigheden vil blive målt . Maksimal iltoptagelse vil blive defineret som den største arbejdshastighed, der blev opretholdt i ≥30 s ved 50-70 rpm.

Patienterne vil gennemgå en konventionel hjerte-MR-undersøgelse (Philips Achieva 1,5 T) uden gadolinium for at vurdere størrelsen af ​​venstre og højre ventrikler. Derudover vil der blive indhentet fasekontrastundersøgelser for at adressere kardialt output og flowkarakteristika på niveau med aorta og hovedlungearterien, som tidligere beskrevet.

Patientrapporterede resultater vil blive vurderet ved hjælp af COPD assessment test (CAT) for at måle helbredsstatus og overgangsdyspnøindekset til at måle dyspnø.

Ekstern dataovervågning og rapportering af uønskede hændelser skal aftales med en uafhængig CRO i overensstemmelse med gældende standarder for klinisk undersøgelse

Primært mål:

At adressere effekten (sammenlignet med placebo) af umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på stigningen i træningsslagvolumen (fra baseline).

Sekundære mål:

At adressere effekten (sammenlignet med placebo) af umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på reduktionen af ​​dynamisk hyperinflation (fra baseline).

At adressere effekten (sammenlignet med placebo) af umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på hvilende hjertefunktion (fra baseline).

At adressere effekten (sammenlignet med placebo) af umeclidinium/vilanterol 55/22 μg på PROM'er (patientrapporteret udfaldsmåling) fra baseline.