Efeito da dupla broncodilatação com umeclidínio/vilanterol em pacientes com DPOC, hiperinsuflação e insuficiência cardíaca (CHHEF)

Ensaio clínico de fase IV, centro único, duplo-cego, randomizado, crossover de dois períodos, controlado por placebo, para determinar o efeito do tratamento com umeclidínio/vilanterol 55/22 μg em comparação com placebo no aumento da função da câmara sistólica esquerda durante exercício em pacientes com DPOC, hiperinsuflação pulmonar e disfunção ventricular esquerda leve a moderada.

Os participantes serão pacientes dos ambulatórios dos departamentos de Cardiologia, Pneumologia e Medicina Interna do Hospital Universitário Gregorio Marañon de Madri, maiores de 40 anos com diagnóstico de DPOC, hiperinsuflação pulmonar com volume residual superior a 135% e estabilidade insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo entre 35-55%.

Os pacientes serão distribuídos aleatoriamente (1:1) para umeclidínio/vilanterol 55/22 μg Ellipta por 14 dias, seguido por um período de washout de 14 dias e, em seguida, placebo por 14 dias, ou os mesmos tratamentos na ordem inversa.

Os números de randomização serão gerados por blocos de 4 elementos selecionados com uma lista aleatória gerada por computador.

Pacientes, investigadores, responsáveis ​​pelas avaliações, patrocinador, equipe do CRO e analistas de dados serão cegos quanto à identidade e atribuição dos tratamentos desde o momento da randomização até o bloqueio do banco de dados, usando os seguintes métodos:

1. Os dados da randomização serão mantidos em sigilo até o momento do desmascaramento (desbloqueio do banco de dados) e não estarão acessíveis a qualquer outra pessoa envolvida no estudo e
2. As identidades dos tratamentos serão ocultadas pelo uso de drogas ativas e placebo idênticas em embalagem, rotulagem, horário de administração, aparência e sabor.

Dois períodos de tratamento cruzados (tratamentos 1 e 2) de 14 dias cada, separados por 14 dias de washout e acompanhamento. O tratamento ativo será uma combinação de umeclidínio/vilanterol 55/22 μg Ellipta administrado por inalação uma vez por dia durante 14 dias. O placebo correspondente será usado como controle. Quaisquer medicamentos hipertensivos e cardiovasculares em uso (incluindo betabloqueadores, se prescritos) serão mantidos estáveis ​​durante todo o estudo. Todos os medicamentos anteriores para DPOC, exceto corticosteróides inalatórios (se a dose for estável por pelo menos 30 dias), serão suspensos. Os pacientes receberão salbutamol como medicação de resgate durante todo o estudo e os respectivos medicamentos do estudo nas fases de tratamento.

Todos os efeitos adversos (EAs) referidos espontaneamente pelos pacientes ou durante as visitas serão registrados e notificados. Todos os EAs serão coletados, incluindo aqueles que não são considerados associados ao tratamento do estudo.

Todas as informações clínicas serão registradas anonimamente em um sistema e-CRF programado com recursos internos.

Qualquer resultado anormal das variáveis ​​do estudo que o investigador considere clinicamente significativo e requeira ajustes ou interrupção transitória ou permanente do tratamento ou qualquer tipo de intervenção ou avaliação diagnóstica para avaliar o risco associado para o paciente será coletado como um evento adverso e deve ser investigado e monitorados adequadamente.

Durante o estudo, os parâmetros cardíacos serão determinados por ecocardiografia de exercício e ressonância magnética e avaliados por cardiologistas experientes (com experiência em ressonância magnética cardíaca) cegos para todos os dados clínicos e relacionados ao estudo.

A função pulmonar será avaliada por meio de pletismografia corporal a volume constante e espirometria de acordo com os padrões da American Thoracic Society e da European Respiratory Society.

Os pacientes serão submetidos a um teste de exercício de bicicleta limitado por sintomas em decúbito lateral 30⁰ em um ergômetro dedicado (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liege, Bélgica). A taxa de trabalho será iniciada em 25 W e aumentada em 15 W a cada 3 min. A troca gasosa será analisada simultaneamente respiração a respiração (Ergostik, Geratherm, Alemanha). O volume sistólico derivado do Doppler, o período de ejeção sistólica e a via de saída do ventrículo esquerdo, em um ponto específico da válvula aórtica, serão medidos conforme recomendado. A área da seção transversal da via de saída do VE será considerada constante, de modo que a mudança no SV será determinada pela mudança na integral tempo-velocidade da via de saída medida pelo Doppler de onda pulsada. Recentemente, validamos o método derivado de Doppler para medir a VS durante o exercício.

Os volumes basais do VE e a fração de ejeção serão medidos pelo método biplano de Simpson. Além disso, as imagens do modo M com Doppler colorido serão adquiridas na linha de base e durante todas as fases do exercício, tanto para as fases de ejeção quanto diastólica nos locais de fluxo de saída e entrada, respectivamente. Esses registros foram validados em estudos clínicos e pré-clínicos como índices robustos e independentes de carga da função global da câmara sistólica do VE e da sucção diastólica, respectivamente. Além disso, a diferença de pressão intraventricular de ejeção (EIVPD) é um método simples, mas muito sensível para detectar mudanças sutis na função sistólica do VE, indetectáveis ​​por outros métodos convencionais.

Como frequentemente os pacientes não atingem o limiar anaeróbico durante a ecocardiografia de exercício (decúbito...), uma ergoespirometria máxima separada em um cicloergômetro será realizada para medir a capacidade máxima de exercício. O teste de exercício em cicloergômetro (ER-900, Vyasis, Hochberg, Alemanha) começará com um período de respiração tranquila por pelo menos 3 min seguido de pedalada sem carga por 3 min, a partir daí um aumento imediato na taxa de trabalho para 10 W e então por incrementos adicionais de 10 W a cada minuto até a limitação dos sintomas, durante a qual ocorre a troca gasosa respiração a respiração (ou seja, VO2 e VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Germany) limiar de lactato (se atingido pelo paciente) ventilação máxima e frequência cardíaca dispnéia, capacidade inspiratória e ciclos fluxo-volume de exercício (a cada 2 min) e taxa de recuperação da FC serão medidos . O consumo máximo de oxigênio será definido como a maior taxa de trabalho que foi mantida por ≥30 s a 50-70 rpm.

Os pacientes serão submetidos a um estudo de ressonância magnética cardíaca convencional (Philips Achieva 1,5 T) sem gadolínio para avaliar o tamanho dos ventrículos esquerdo e direito. Além disso, estudos de contraste de fase serão obtidos para abordar as características do débito cardíaco e do fluxo no nível da aorta e da artéria pulmonar principal, conforme descrito anteriormente.

Os resultados relatados pelo paciente serão avaliados usando o teste de avaliação de DPOC (CAT) para medir o estado de saúde e o índice de dispneia de transição para medir a dispneia.

O monitoramento de dados externos e o Relatório de Eventos Adversos devem ser contratados por um CRO independente, seguindo os padrões atuais de investigação clínica

Objetivo primário:

Abordar o efeito (em comparação com o placebo) de umeclidínio/vilanterol 55/22 μg no aumento do volume sistólico do exercício (a partir da linha de base).

Objetivos secundários:

Abordar o efeito (comparado com placebo) de umeclidínio/vilanterol 55/22 μg na redução da hiperinsuflação dinâmica (a partir da linha de base).

Abordar o efeito (comparado com placebo) de umeclidínio/vilanterol 55/22 μg na função cardíaca em repouso (a partir da linha de base).

Abordar o efeito (comparado com placebo) de umeclidínio/vilanterol 55/22 μg em PROMs (medição dos resultados relatados pelo paciente) desde o início.