Effet de la double bronchodilatation avec l'umeclidinium/vilanterol sur les patients atteints de BPCO, d'hyperinflation et d'insuffisance cardiaque (CHHEF)

Essai clinique de phase IV, monocentrique, en double aveugle, randomisé, croisé en deux périodes, contrôlé par placebo, visant à déterminer l'effet d'un traitement par umeclidinium/vilanterol 55/22 μg par rapport au placebo sur l'augmentation de la fonction de la chambre systolique gauche au cours exercice physique chez les patients atteints de BPCO, d'hyperinflation pulmonaire et de dysfonctionnement ventriculaire gauche léger à modéré.

Les participants seront des patients des services ambulatoires des départements de cardiologie, pneumologie et médecine interne de l'hôpital universitaire Gregorio Marañon de Madrid, âgés de plus de 40 ans avec un diagnostic de BPCO, d'hyperinflation pulmonaire avec un volume résiduel supérieur à 135 % et stable insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche comprise entre 35 et 55 %.

Les patients seront randomisés (1:1) pour recevoir soit umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta pendant 14 jours suivi d'une période de sevrage de 14 jours puis un placebo pendant 14 jours, soit les mêmes traitements dans l'ordre inverse.

Les numéros de randomisation seront générés par blocs de 4 éléments sélectionnés avec une liste aléatoire générée par ordinateur.

Les patients, les enquêteurs, les personnes en charge des évaluations, le sponsor, le personnel du CRO et les analystes de données ne seront pas informés de l'identité et de l'attribution des traitements à partir du moment de la randomisation jusqu'au verrouillage de la base de données, en utilisant les méthodes suivantes :

1. Les données de randomisation resteront confidentielles jusqu'au moment du démasquage (déverrouillage de la base de données) et ne seront accessibles à personne d'autre impliqué dans l'étude et
2. L'identité des traitements sera dissimulée par l'utilisation de médicaments actifs et de placebo identiques dans l'emballage, l'étiquetage, le calendrier d'administration, l'apparence et le goût.

Deux périodes de traitement croisé (traitements 1 et 2) de 14 jours chacune séparées par un sevrage de 14 jours et un suivi. Le traitement actif sera une association umeclidinium/vilanterol 55/22 µg Ellipta administrée par inhalation une fois par jour pendant 14 jours. Le placebo correspondant sera utilisé comme témoin. Tous les médicaments hypertensifs et cardiovasculaires en cours (y compris les bêta-bloquants s'ils sont prescrits) seront maintenus stables tout au long de l'étude. Tous les médicaments antérieurs contre la MPOC, à l'exception des corticostéroïdes inhalés (si la dose est stable pendant au moins 30 jours), seront retirés. Les patients recevront du salbutamol comme médicament de secours tout au long de l'étude et les médicaments de l'étude respectifs dans les phases de traitement.

Tous les effets indésirables (EI) signalés spontanément soit par les patients soit lors des visites seront enregistrés et notifiés. Tous les EI seront recueillis, y compris ceux qui ne sont pas considérés comme associés au traitement à l'étude.

Toutes les informations cliniques seront enregistrées de manière anonyme dans un système e-CRF programmé à l'aide de ressources internes.

Tout résultat anormal des variables de l'étude que l'investigateur considère comme cliniquement significatif et nécessitant des ajustements ou une interruption transitoire ou permanente du traitement ou de tout type d'intervention ou d'évaluation diagnostique pour évaluer le risque associé pour le patient sera collecté comme un événement indésirable et doit être investigué et surveillés de manière adéquate.

Au cours de l'étude, les paramètres cardiaques seront déterminés par échocardiographie d'effort et IRM et évalués par des cardiologues expérimentés (ayant une expérience en IRM cardiaque) en aveugle de toutes les données cliniques et liées aux essais.

La fonction pulmonaire sera évaluée à l'aide d'une pléthysmographie corporelle à volume constant et d'une spirométrie conformément aux normes de l'American Thoracic Society et de l'European Respiratory Society.

Les patients subiront un test d'exercice sur vélo à symptômes limités à 30⁰ de décubitus latéral dans un ergomètre dédié (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liège, Belgique). La cadence de travail sera initiée à 25 W et augmentée de 15 W toutes les 3 min. Les échanges gazeux seront analysés simultanément respiration par respiration (Ergostik, Geratherm, Allemagne). Le volume systolique dérivé du Doppler, la période d'éjection systolique et la voie d'éjection ventriculaire gauche, à un point spécifique de la valve aortique, seront mesurés comme recommandé. La section transversale de la voie de sortie VG sera supposée constante de sorte que le changement de SV sera déterminé par la variation de l'intégrale temps-vitesse de la voie de sortie telle que mesurée par Doppler à ondes pulsées. Nous avons récemment validé la méthode dérivée du Doppler pour mesurer la SV pendant l'exercice.

Les volumes LV de base et la fraction d'éjection seront mesurés à l'aide de la méthode de Simpson biplan. De plus, des images Doppler couleur en mode M seront acquises au départ et pendant toutes les phases d'exercice, à la fois pour les phases d'éjection et diastolique aux emplacements des voies de sortie et d'entrée, respectivement. Ces enregistrements ont été validés à la fois dans des études cliniques et précliniques en tant qu'indices robustes et indépendants de la charge de la fonction globale de la chambre systolique du VG et de l'aspiration diastolique, respectivement. De plus, la différence de pression intraventriculaire d'éjection (EIVPD) est une méthode simple mais très sensible pour détecter des changements subtils de la fonction systolique VG, indétectables par d'autres méthodes conventionnelles.

Parce que souvent les patients n'atteignent pas le seuil anaérobie lors de l'échocardiographie d'effort (décubitus…), une ergospirométrie maximale séparée sur un vélo ergomètre sera réalisée pour mesurer la capacité maximale d'effort. Le test d'effort sur l'ergomètre cycliste (ER-900, Vyasis, Hochberg, Allemagne) commencera par une période de respiration calme pendant au moins 3 min, suivie d'un pédalage sans charge pendant 3 min, puis d'une augmentation immédiate du rythme de travail jusqu'à 10 W, puis de d'autres incréments de 10 W toutes les minutes jusqu'à la limitation des symptômes pendant lesquels les échanges gazeux respiration par respiration (c.-à-d. VO2 et VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Allemagne) le seuil de lactate (si atteint par le patient) la ventilation maximale et la fréquence cardiaque la dyspnée, la capacité inspiratoire et les boucles débit-volume d'exercice (toutes les 2 min) et le taux de récupération de la fréquence cardiaque seront mesurés . La consommation maximale d'oxygène sera définie comme le plus grand taux de travail qui a été maintenu pendant ≥ 30 s à 50-70 tr/min.

Les patients subiront une étude d'IRM cardiaque conventionnelle (Philips Achieva 1,5 T) sans gadolinium pour évaluer la taille des ventricules gauche et droit. De plus, des études de contraste de phase seront obtenues pour traiter le débit cardiaque et les caractéristiques de débit au niveau de l'aorte et de l'artère pulmonaire principale, comme décrit précédemment.

Les résultats rapportés par les patients seront évalués à l'aide du test d'évaluation de la MPOC (CAT) pour mesurer l'état de santé et de l'indice de dyspnée de transition pour mesurer la dyspnée.

La surveillance des données externes et le signalement des événements indésirables doivent être confiés à un CRO indépendant, conformément aux normes actuelles d'investigation clinique

Objectif principal:

Pour traiter l'effet (par rapport au placebo) de l'umeclidinium/vilanterol 55/22 μg sur l'augmentation du volume systolique à l'effort (par rapport à l'inclusion).

Objectifs secondaires :

Pour traiter l'effet (par rapport au placebo) de l'umeclidinium/vilanterol 55/22 μg sur la réduction de l'hyperinflation dynamique (par rapport à l'inclusion).

Pour traiter l'effet (par rapport au placebo) de l'umeclidinium/vilanterol 55/22 μg sur la fonction cardiaque au repos (par rapport à l'inclusion).

Pour traiter l'effet (par rapport au placebo) de l'umeclidinium/vilanterol 55/22 μg sur les PROM (mesure des résultats rapportés par les patients) par rapport à l'inclusion.