Effect van dubbele bronchusverwijding met umeclidinium/Vilanterol op patiënten met COPD, hyperinflatie en hartfalen (CHHEF)

Klinische fase IV-studie, single-center, dubbelblind, gerandomiseerd, cross-over in twee perioden, placebogecontroleerd, om het effect te bepalen van behandeling met umeclidinium/vilanterol 55/22 μg vergeleken met placebo op de toename van de linker systolische kamerfunctie tijdens lichaamsbeweging bij patiënten met COPD, longhyperinflatie en milde tot matige linkerventrikeldisfunctie.

De deelnemers zullen patiënten zijn van de poliklinieken van de afdelingen Cardiologie, Pulmonologie en Interne Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis Gregorio Marañon in Madrid, ouder dan 40 jaar met de diagnose COPD, hyperinflatie van de longen met een restvolume van meer dan 135 % en stabiele hartfalen met een linkerventrikelejectiefractie tussen 35-55%.

Patiënten worden willekeurig (1:1) toegewezen aan ofwel umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta gedurende 14 dagen gevolgd door een wash-outperiode van 14 dagen en vervolgens placebo gedurende 14 dagen, of dezelfde behandelingen in omgekeerde volgorde.

De randomisatienummers worden gegenereerd door blokken van 4 elementen die zijn geselecteerd met een door de computer gegenereerde willekeurige lijst.

Patiënten, onderzoekers, personen die verantwoordelijk zijn voor de beoordelingen, sponsor, CRO-personeel en data-analisten zullen blind zijn voor de identiteit en toewijzing van de behandelingen vanaf het moment van randomisatie tot het vergrendelen van de database, met behulp van de volgende methoden:

1. Randomisatiegegevens zullen vertrouwelijk worden gehouden tot het moment van ontmaskering (ontgrendeling van de database) en zullen niet toegankelijk zijn voor iemand anders die betrokken is bij het onderzoek en
2. De identiteit van de behandelingen zal worden verborgen door het gebruik van actieve medicijnen en placebo identiek in verpakking, etikettering, toedieningsschema, uiterlijk en smaak.

Twee crossover-behandelingsperioden (behandeling 1 en 2) van elk 14 dagen gescheiden door 14 dagen wash-out en follow-up. De actieve behandeling zal een combinatie zijn van umeclidinium/vilanterol 55/22 μg Ellipta, eenmaal per dag toegediend via inhalatie gedurende 14 dagen. Bijpassende placebo zal als controle worden gebruikt. Alle lopende hypertensieve en cardiovasculaire medicatie (inclusief bètablokkers indien voorgeschreven) zullen tijdens het onderzoek stabiel worden gehouden. Alle eerdere COPD-medicatie behalve inhalatiecorticosteroïden (indien de dosis gedurende ten minste 30 dagen stabiel is) worden stopgezet. Patiënten zullen gedurende de hele studie salbutamol krijgen als noodmedicatie en de respectievelijke onderzoeksgeneesmiddelen in de behandelingsfasen.

Alle ongewenste effecten (AE's) die spontaan door de patiënten of tijdens de bezoeken worden genoemd, worden geregistreerd en meegedeeld. Alle AE's zullen worden verzameld, inclusief degenen die niet worden beschouwd als geassocieerd met de onderzoeksbehandeling.

Alle klinische informatie wordt anoniem vastgelegd in een e-CRF-systeem dat is geprogrammeerd met behulp van interne bronnen.

Elk abnormaal resultaat van de onderzoeksvariabelen dat de onderzoeker als klinisch significant beschouwt en dat aanpassingen of tijdelijke of permanente onderbreking van de behandeling of enige vorm van interventie of diagnostische evaluatie vereist om het bijbehorende risico voor de patiënt te beoordelen, wordt verzameld als een bijwerking en moet worden onderzocht. en adequaat gecontroleerd.

Tijdens het onderzoek zullen cardiale parameters worden bepaald door middel van inspanningsechocardiografie en MRI en worden beoordeeld door ervaren cardiologen (met cardiale MRI-ervaring) die blind zijn voor alle klinische en onderzoeksgerelateerde gegevens.

De longfunctie zal worden beoordeeld met behulp van lichaamsplethysmografie met constant volume en spirometrie in overeenstemming met de normen van de American Thoracic Society en de European Respiratory Society.

Patiënten ondergaan een symptoombeperkte fietstrainingstest bij 30⁰ laterale decubitus in een speciale ergometer (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Luik, België). De werksnelheid wordt gestart met 25 W en elke 3 minuten verhoogd met 15 W. Tegelijkertijd wordt de gasuitwisseling adem voor adem geanalyseerd (Ergostik, Geratherm, Duitsland). Doppler-afgeleid slagvolume, systolische ejectieperiode en linkerventrikeluitstroomkanaal, op een specifiek punt vanaf de aortaklep, zullen worden gemeten zoals aanbevolen. Het dwarsdoorsnede-oppervlak van het LV-uitstroomkanaal wordt constant verondersteld, zodat de verandering in SV zal worden bepaald door de verandering in de tijd-snelheidsintegraal van het uitstroomkanaal, zoals gemeten door gepulseerde golf Doppler. We hebben onlangs de van Doppler afgeleide methode gevalideerd voor het meten van SV tijdens inspanning.

Basislijn LV-volumes en ejectiefractie zullen worden gemeten met behulp van de tweedekker Simpson-methode. Bovendien zullen kleuren-Doppler M-modus-beelden worden verkregen bij aanvang en tijdens alle oefenfasen, zowel voor de ejectie- als de diastolische fase op respectievelijk de uitstroom- en instroomkanaallocaties. Deze opnames zijn zowel in klinische als preklinische studies gevalideerd als robuuste en belastingsonafhankelijke indices van respectievelijk de globale LV systolische kamerfunctie en diastolische afzuiging. Bovendien is het ejectie-intraventriculaire drukverschil (EIVPD) een eenvoudige maar zeer gevoelige methode om subtiele veranderingen in de systolische LV-functie te detecteren, die met andere conventionele methoden niet kunnen worden opgespoord.

Omdat patiënten tijdens inspanningsechocardiografie (decubitus…) vaak de anaerobe drempel niet bereiken, zal een aparte maximale ergospirometrie op een fietsergometer worden uitgevoerd om de maximale inspanningscapaciteit te meten. De inspanningstest van de fietsergometer (ER-900, Vyasis, Hochberg, Duitsland) begint met een periode van rustige ademhaling gedurende ten minste 3 minuten, gevolgd door onbelast trappen gedurende 3 minuten, daarna een onmiddellijke verhoging van de inspanning tot 10 W en daarna verdere verhogingen van 10 W elke minuut tot beperking van de symptomen gedurende welke adem voor ademhaling gasuitwisseling (d.w.z. VO2 en VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Duitsland) lactaatdrempel (indien bereikt door de patiënt) maximale ventilatie en hartslag dyspnoe, inspiratoire capaciteit en inspanningsflow-volume-loops (elke 2 min) en HR-herstelsnelheid worden gemeten . De maximale zuurstofopname wordt gedefinieerd als de hoogste werksnelheid die gedurende ≥30 s bij 50-70 tpm werd aangehouden.

Patiënten ondergaan een conventioneel cardiaal MRI-onderzoek (Philips Achieva 1,5 T) zonder gadolinium om de grootte van de linker- en rechterkamer te beoordelen. Daarnaast zullen fasecontraststudies worden uitgevoerd om cardiale output en stroomkarakteristieken op het niveau van de aorta en de belangrijkste longslagader aan te pakken, zoals eerder beschreven.

Door de patiënt gerapporteerde resultaten zullen worden beoordeeld met behulp van de COPD-beoordelingstest (CAT) om de gezondheidsstatus te meten en de overgangsdyspnoe-index om dyspnoe te meten.

Externe gegevensbewaking en rapportage van ongewenste voorvallen worden uitbesteed aan een onafhankelijke CRO, volgens de huidige standaarden voor klinisch onderzoek

Hoofddoel:

Om het effect (vergeleken met placebo) van umeclidinium/vilanterol 55/22 μg op de toename van het slagvolume bij inspanning (ten opzichte van baseline) aan te pakken.

Secundaire doelstellingen:

Om het effect (vergeleken met placebo) van umeclidinium/vilanterol 55/22 μg op de vermindering van dynamische hyperinflatie (vanaf baseline) aan te pakken.

Om het effect (vergeleken met placebo) van umeclidinium/vilanterol 55/22 μg op de hartfunctie in rust (vanaf baseline) aan te pakken.

Om het effect (vergeleken met placebo) van umeclidinium/vilanterol 55/22 μg op PROM's (patiëntgerapporteerde uitkomstenmeting) vanaf baseline aan te pakken.