Wirkung der dualen Bronchodilatation mit Umeclidinium/Vilanterol auf Patienten mit COPD, Hyperinflation und Herzinsuffizienz (CHHEF)

Klinische Phase-IV-Studie, monozentrisch, doppelblind, randomisiert, zweiphasiges Crossover, placebokontrolliert, um die Wirkung einer Behandlung mit Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg im Vergleich zu Placebo auf die Zunahme der linken systolischen Kammerfunktion während zu bestimmen Bewegung bei Patienten mit COPD, Lungenüberblähung und leichter bis mittelschwerer linksventrikulärer Dysfunktion.

Die Teilnehmer sind Patienten aus den Ambulanzen der Abteilungen Kardiologie, Pulmologie und Innere Medizin des Universitätskrankenhauses Gregorio Marañon in Madrid, über 40 Jahre alt, mit der Diagnose COPD, Lungenüberblähung mit einem Residualvolumen von mehr als 135 % und stabil Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion zwischen 35-55 %.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg Ellipta für 14 Tage, gefolgt von einer Auswaschphase von 14 Tagen und dann Placebo für 14 Tage, oder denselben Behandlungen in umgekehrter Reihenfolge zugeteilt.

Die Zufallszahlen werden durch Blöcke von 4 Elementen generiert, die mit einer computergenerierten Zufallsliste ausgewählt werden.

Patienten, Prüfärzte, für die Bewertungen verantwortliche Personen, Sponsoren, CRO-Mitarbeiter und Datenanalysten werden vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur Sperrung der Datenbank anhand der folgenden Methoden hinsichtlich der Identität und Zuordnung der Behandlungen verblindet:

1. Randomisierungsdaten werden bis zum Zeitpunkt der Demaskierung (Entsperrung der Datenbank) vertraulich behandelt und sind anderen an der Studie Beteiligten nicht zugänglich
2. Die Identität der Behandlungen wird durch die Verwendung von Wirkstoffen und Placebos verschleiert, die in Verpackung, Etikettierung, Verabreichungsplan, Aussehen und Geschmack identisch sind.

Zwei Crossover-Behandlungsperioden (Behandlungen 1 und 2) von jeweils 14 Tagen, getrennt durch 14 Tage Washout und Follow-up. Die aktive Behandlung besteht aus einer Kombination von Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg Ellipta, die einmal täglich über 14 Tage inhaliert wird. Als Kontrolle wird ein passendes Placebo verwendet. Alle laufenden Bluthochdruck- und Herz-Kreislauf-Medikamente (einschließlich Betablocker, falls verschrieben) werden während der gesamten Studie stabil gehalten. Alle bisherigen COPD-Medikamente mit Ausnahme von inhalativen Kortikosteroiden (wenn die Dosis mindestens 30 Tage lang stabil war) werden abgesetzt. Als Notfallmedikation erhalten die Patienten während der gesamten Studie Salbutamol und in den Behandlungsphasen die jeweiligen Studienmedikamente.

Alle unerwünschten Wirkungen (AEs), die spontan von den Patienten oder während der Besuche gemeldet werden, werden registriert und benachrichtigt. Alle UE werden erfasst, einschließlich derjenigen, die nicht als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend angesehen werden.

Alle klinischen Informationen werden anonym in einem e-CRF-System aufgezeichnet, das mit internen Ressourcen programmiert wird.

Jedes abnormale Ergebnis der Studienvariablen, das der Prüfarzt für klinisch signifikant hält und Anpassungen oder eine vorübergehende oder dauerhafte Unterbrechung der Behandlung oder irgendeine Art von Intervention oder diagnostischer Bewertung erfordert, um das damit verbundene Risiko für den Patienten zu bewerten, wird als unerwünschtes Ereignis erfasst und sollte untersucht werden und angemessen überwacht werden.

Während der Studie werden die Herzparameter durch Belastungsechokardiographie und MRT bestimmt und von erfahrenen Kardiologen (mit kardialer MRT-Erfahrung) bewertet, die für alle klinischen und studienbezogenen Daten blind sind.

Die Lungenfunktion wird mittels Körperplethysmographie mit konstantem Volumen und Spirometrie gemäß den Standards der American Thoracic Society und der European Respiratory Society beurteilt.

Die Patienten werden in einem speziellen Ergometer (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Lüttich, Belgien) einem symptombegrenzten Fahrradbelastungstest bei 30⁰ Seitenlage unterzogen. Die Arbeitsgeschwindigkeit wird mit 25 W gestartet und alle 3 Minuten um 15 W erhöht. Gleichzeitig wird der Gasaustausch Atemzug für Atemzug analysiert (Ergostik, Geratherm, Deutschland). Das vom Doppler abgeleitete Schlagvolumen, die systolische Ejektionsperiode und der linksventrikuläre Ausflusstrakt an einem bestimmten Punkt von der Aortenklappe werden wie empfohlen gemessen. Die Querschnittsfläche des LV-Ausflusstrakts wird als konstant angenommen, so dass die Änderung des SV durch die Änderung des Zeit-Geschwindigkeits-Integrals des Ausflusstrakts bestimmt wird, wie durch Pulswellen-Doppler gemessen. Wir haben kürzlich die Doppler-abgeleitete Methode zur Messung des SV während des Trainings validiert.

Die Basislinien-LV-Volumina und die Ejektionsfraktion werden unter Verwendung der Doppeldecker-Simpson-Methode gemessen. Darüber hinaus werden Farbdoppler-M-Mode-Bilder zu Studienbeginn und während aller Belastungsphasen sowohl für die Auswurf- als auch für die diastolische Phase an den Stellen des Ausfluss- bzw. des Einflusstrakts erfasst. Diese Aufzeichnungen wurden sowohl in klinischen als auch vorklinischen Studien als robuste und lastunabhängige Indizes der globalen systolischen Kammerfunktion bzw. des diastolischen Sogs des LV validiert. Darüber hinaus ist die intraventrikuläre Ejektionsdruckdifferenz (EIVPD) eine einfache, aber sehr empfindliche Methode, um subtile Änderungen der systolischen LV-Funktion zu erkennen, die mit anderen herkömmlichen Methoden nicht nachweisbar sind.

Da Patienten während der Belastungsechokardiographie (Dekubitus…) häufig die anaerobe Schwelle nicht erreichen, wird eine separate Maximalergospirometrie auf einem Fahrradergometer durchgeführt, um die maximale Belastungskapazität zu messen. Der Belastungstest auf dem Fahrradergometer (ER-900, Vyasis, Hochberg, Deutschland) beginnt mit einer Phase des ruhigen Atmens für mindestens 3 Minuten, gefolgt von 3 Minuten unbelastetem Treten, danach einer sofortigen Erhöhung der Arbeitsleistung auf 10 W und dann durch weitere Schritte von 10 W jede Minute bis zur Symptombegrenzung, während der Gasaustausch von Atemzug zu Atemzug erfolgt (d.h. VO2 und VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Deutschland) Laktatschwelle (falls vom Patienten erreicht) maximale Ventilation und Herzfrequenz Dyspnoe, Inspirationskapazität und Belastungsfluss-Volumenschleifen (alle 2 min) und HF-Erholungsrate werden gemessen . Die maximale Sauerstoffaufnahme wird als die höchste Arbeitsgeschwindigkeit definiert, die für ≥ 30 s bei 50–70 U/min aufrechterhalten wurde.

Die Patienten werden einer konventionellen kardialen MRT-Untersuchung (Philips Achieva 1,5 T) ohne Gadolinium unterzogen, um die Größe der linken und rechten Herzkammer zu beurteilen. Darüber hinaus werden Phasenkontraststudien durchgeführt, um das Herzzeitvolumen und die Strömungseigenschaften auf der Ebene der Aorta und der Hauptpulmonalarterie zu untersuchen, wie zuvor beschrieben.

Die von den Patienten berichteten Ergebnisse werden mit dem COPD-Beurteilungstest (CAT) zur Messung des Gesundheitszustands und dem Übergangs-Dyspnoe-Index zur Messung der Dyspnoe bewertet.

Die Überwachung externer Daten und die Meldung unerwünschter Ereignisse werden gemäß den aktuellen Standards klinischer Prüfungen an eine unabhängige CRO vergeben

Hauptziel:

Um die Wirkung (im Vergleich zu Placebo) von Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg auf die Zunahme des körperlichen Schlagvolumens (gegenüber dem Ausgangswert) zu untersuchen.

Sekundäre Ziele:

Um die Wirkung (im Vergleich zu Placebo) von Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg auf die Verringerung der dynamischen Hyperinflation (gegenüber dem Ausgangswert) anzugehen.

Um die Wirkung (im Vergleich zu Placebo) von Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg auf die Herzfunktion im Ruhezustand (bezogen auf den Ausgangswert) anzugehen.

Untersuchung der Wirkung (im Vergleich zu Placebo) von Umeclidinium/Vilanterol 55/22 μg auf PROMs (Patientenberichtete Ergebnismessung) ab dem Ausgangswert.