Effetto della doppia broncodilatazione con umeclidinio/vilanterolo su pazienti con BPCO, iperinflazione e insufficienza cardiaca (CHHEF)

Studio clinico di fase IV, monocentrico, in doppio cieco, randomizzato, crossover a due periodi, controllato con placebo, per determinare l'effetto del trattamento con umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg rispetto al placebo sull'aumento della funzione della camera sistolica sinistra durante esercizio in pazienti con BPCO, iperinflazione polmonare e disfunzione ventricolare sinistra da lieve a moderata.

I partecipanti saranno pazienti degli ambulatori dei dipartimenti di Cardiologia, Pneumologia e Medicina Interna dell'Ospedale Universitario Gregorio Marañon di Madrid, di età superiore ai 40 anni con diagnosi di BPCO, iperinflazione polmonare con un volume residuo superiore al 135% e stabilità scompenso cardiaco con frazione di eiezione ventricolare sinistra compresa tra il 35 e il 55%.

I pazienti saranno assegnati in modo casuale (1:1) a umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg Ellipta per 14 giorni seguito da un periodo di washout di 14 giorni e poi placebo per 14 giorni, o gli stessi trattamenti in ordine inverso.

I numeri di randomizzazione saranno generati da blocchi di 4 elementi selezionati con un elenco casuale generato dal computer.

Pazienti, ricercatori, persone incaricate delle valutazioni, sponsor, personale CRO e analisti di dati saranno ciechi rispetto all'identità e all'assegnazione dei trattamenti dal momento della randomizzazione fino al blocco del database, utilizzando i seguenti metodi:

1. I dati di randomizzazione saranno mantenuti riservati fino al momento dello smascheramento (sblocco del database) e non saranno accessibili a nessun altro coinvolto nello studio e
2. Le identità dei trattamenti saranno nascoste dall'uso di farmaci attivi e placebo identici nella confezione, nell'etichettatura, nel programma di somministrazione, nell'aspetto e nel gusto.

Due periodi di trattamento crossover (trattamenti 1 e 2) di 14 giorni ciascuno separati da 14 giorni di washout e follow-up. Il trattamento attivo sarà una combinazione di umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg Ellipta somministrato per inalazione una volta al giorno per 14 giorni. Il placebo corrispondente verrà utilizzato come controllo. Eventuali farmaci ipertensivi e cardiovascolari in corso (compresi i beta-bloccanti se prescritti) saranno mantenuti stabili durante lo studio. Tutti i precedenti farmaci per la BPCO, ad eccezione dei corticosteroidi per via inalatoria (se la dose è stabile per almeno 30 giorni), saranno sospesi. Ai pazienti verrà somministrato salbutamolo come farmaco di soccorso durante lo studio e i rispettivi farmaci in studio nelle fasi di trattamento.

Tutti gli effetti avversi (AE) segnalati spontaneamente dai pazienti o durante le visite saranno registrati e notificati. Verranno raccolti tutti gli eventi avversi, compresi quelli che non sono considerati associati al trattamento in studio.

Tutte le informazioni cliniche saranno registrate in modo anonimo in un sistema e-CRF programmato utilizzando risorse interne.

Qualsiasi risultato anomalo delle variabili dello studio che lo sperimentatore consideri clinicamente significativo e richieda aggiustamenti o interruzione transitoria o permanente del trattamento o qualsiasi tipo di intervento o valutazione diagnostica per valutare il rischio associato per il paziente sarà raccolto come evento avverso e dovrebbe essere indagato e monitorato adeguatamente.

Durante lo studio, i parametri cardiaci saranno determinati mediante ecocardiografia da sforzo e risonanza magnetica e valutati da cardiologi esperti (con esperienza di risonanza magnetica cardiaca) in cieco rispetto a tutti i dati clinici e relativi allo studio.

La funzione polmonare sarà valutata mediante pletismografia corporea a volume costante e spirometria in conformità con gli standard dell'American Thoracic Society e dell'European Respiratory Society.

I pazienti saranno sottoposti a un test di esercizio in bicicletta limitato dai sintomi a 30⁰ di decubito laterale in un ergometro dedicato (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Liegi, Belgio). La velocità di lavoro verrà avviata a 25 W e aumentata di 15 W ogni 3 min. Lo scambio di gas sarà simultaneamente analizzato respiro per respiro (Ergostik, Geratherm, Germania). Il volume sistolico derivato dal Doppler, il periodo di eiezione sistolica e il tratto di efflusso ventricolare sinistro, in un punto specifico dalla valvola aortica, saranno misurati come raccomandato. L'area della sezione trasversale del tratto di efflusso del ventricolo sinistro sarà assunta costante in modo tale che la variazione di SV sarà determinata dalla variazione dell'integrale tempo-velocità del tratto di efflusso misurata mediante Doppler a onde pulsate. Abbiamo recentemente convalidato il metodo derivato dal Doppler per misurare SV durante l'esercizio.

I volumi basali del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione saranno misurati utilizzando il metodo biplanare di Simpson. Inoltre, le immagini color-Doppler M-mode saranno acquisite al basale e durante tutte le fasi dell'esercizio sia per la fase di eiezione che per quella diastolica, rispettivamente nelle posizioni del tratto di efflusso e di afflusso. Queste registrazioni sono state convalidate sia in studi clinici che preclinici come indici robusti e indipendenti dal carico della funzione globale della camera sistolica ventricolare sinistra e dell'aspirazione diastolica, rispettivamente. Inoltre, la differenza di pressione intraventricolare di eiezione (EIVPD) è un metodo semplice ma molto sensibile per rilevare sottili cambiamenti nella funzione sistolica del ventricolo sinistro, non rilevabili con altri metodi convenzionali.

Poiché spesso i pazienti non raggiungono la soglia anaerobica durante l'ecocardiografia da sforzo (decubito...), verrà eseguita un'ergospirometria massimale separata su un cicloergometro per misurare la capacità massima di esercizio. Il test da sforzo del cicloergometro (ER-900, Vyasis, Hochberg, Germania) inizierà con un periodo di respirazione tranquilla per almeno 3 minuti seguito da una pedalata senza carico per 3 minuti, quindi un aumento immediato della velocità di lavoro a 10 W e poi da ulteriori incrementi di 10 W ogni minuto fino alla limitazione dei sintomi durante i quali respiro dopo respiro scambio gassoso (es. VO2 e VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Germania) soglia del lattato (se raggiunta dal paziente), ventilazione massima e dispnea della frequenza cardiaca, capacità inspiratoria e cicli di flusso-volume dell'esercizio (ogni 2 min) e frequenza di recupero della frequenza cardiaca saranno misurati . Il picco di consumo di ossigeno sarà definito come la massima velocità di lavoro mantenuta per ≥30 s a 50-70 rpm.

I pazienti saranno sottoposti a uno studio di risonanza magnetica cardiaca convenzionale (Philips Achieva 1,5 T) senza gadolinio per valutare le dimensioni dei ventricoli sinistro e destro. Inoltre, saranno ottenuti studi in contrasto di fase per valutare la gittata cardiaca e le caratteristiche di flusso a livello dell'aorta e dell'arteria polmonare principale, come precedentemente descritto.

Gli esiti riportati dai pazienti saranno valutati utilizzando il test di valutazione della BPCO (CAT) per misurare lo stato di salute e l'indice di dispnea di transizione per misurare la dispnea.

Il monitoraggio dei dati esterni e la segnalazione degli eventi avversi devono essere affidati a un CRO indipendente, seguendo gli attuali standard di indagine clinica

Obiettivo primario:

Affrontare l'effetto (rispetto al placebo) di umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg sull'aumento della gittata sistolica durante l'esercizio (dal basale).

Obiettivi secondari:

Affrontare l'effetto (rispetto al placebo) di umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg sulla riduzione dell'iperinflazione dinamica (rispetto al basale).

Affrontare l'effetto (rispetto al placebo) di umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg sulla funzione cardiaca a riposo (dal basale).

Affrontare l'effetto (rispetto al placebo) di umeclidinio/vilanterolo 55/22 μg sui PROM (misurazione degli esiti riferiti dal paziente) dal basale.