Den energiske opprinnelsen til nevrodegenerasjon i MS (ENERGYSEP)

1. FORSKNINGSREGULERING

1.1 Energidysregulering er en nøkkelprosess i fysiopatologien til nevrodegenerasjon ved MS

Flere mekanismer har blitt foreslått å spille en viktig rolle i fysiopatologien til nevrodegenerasjon ved multippel sklerose (MS), blant annet: inflammatorisk demyelinisering, eksitotoksisitet, oksidativt stress og ionekanaldysfunksjon. Hver av disse mekanismene er potensielt involvert i å indusere en energidysregulering. Dessuten blir forestillingen om at tidlig nevronal energisvikt kan spille en nøkkelrolle i aksonal degenerasjon mer og mer anerkjent. Under disse fysiologiske forholdene tillater myelinskjedens integritet ikke bare effektiv saltholdig ledning av aksjonspotensialet, men det bidrar også til å opprettholde miljøet for nevronal overlevelse ved å sikre riktig mengde cellulær energi.

Etter myelinavbrudd og betennelse tvinger flere adaptive endringer nevronen til å gå inn i en midlertidig tilstand av "virtuell hypoksi". Faktisk bestemmer tapet av aksonal dekning VGSC-omfordelingen langs aksonet og re-uttrykket av NaV1.2.

Videre induserer demyelinisering mitokondriell spredning langs skadede aksoner, sammen med et kompleks for hyperaktivitet for å støtte natrium/kalium-pumpen. Disse kompensasjonsmekanismene overvinner først ledningsblokken som følge av demyelinisering, men under slike forhold opprettholdes transmembrane elektrokjemiske gradienter på bekostning av et økt energibehov.

Denne supplerende energietterspørselen fører til en ulikvekt mellom energibehov og tilbud, kalt "nevronal virtuell hypoksi". Ved MS forverres energetisk nød av det inflammatoriske miljøet, som påvirker mitokondriefunksjonen og er assosiert med en cellestrukturell deformasjon. Denne tilstanden med energidysfunksjon er potensielt reversibel i de første stadiene av sykdommen, men hvis den ikke reverseres etter en viss tid, induserer den en kaskade preget av mitokondriell funksjonssvikt, frie radikaler og natrium/kalium ATPase-dysfunksjon. Dysfunksjon i ionisk pumpe induserer en akkumulering av intercellulært natrium med en inversjon av kalsiumfluks som drives av Na+/Ca2+-pumpen. Kalsium intracellulær tilstrømning fører til slutt til en irreversibel neuronal degenerasjon. Derfor er identifisering in vivo av den tidlige fasen av nevronal energidysfunksjon som fortsetter nevro-aksonal død og forståelse av dens tidsmessige forhold til reversibel nevronal degenerasjon avgjørende for utviklingen av terapier som tar sikte på å reversere denne degenerative prosessen og opprettholde langsiktig nevronal integritet.

1.2 Imaging energidysregulering: toppmoderne

Optimaliseringen de siste årene av innovative teknikker basert på magnetisk resonans (MR) som natrium MRI (23Na), fosforspektroskopi (31P-MRI) og diffusjonsvektet spektroskopi (DW-MRS), har muliggjort produksjon av lovende data som tillater klargjøring av ulike aspekter av den innledende fasen av energidysregulering i MS.

Flere studier med 23Na MR har vist en økning av konsentrasjonen av total natrium i hjernen til pasienter med MS, noe som er korrelert med klinisk funksjonshemming. Nylig har mer sofistikerte teknikker for å kvantifisere 23Na-konsentrasjon blitt foreslått, for eksempel "trippel kvantefiltrert (TQF) avbildning", som tillater differensiering mellom intracellulært og ekstracellulært natrium, og gir dermed unik informasjon om den tidlige fasen av energidysregulering. På grunn av den relativt svake følsomheten til 23Na MR, er høyfelt MR spesielt egnet for TQF. Teamet ledet av professor Matilde Inglese har nylig brukt 7 tesla TQF-avbildning i MS, som viser at pasienter med en residiverende/remitterende form av sykdommen (RR-MS) har økt intracellulær natriumkonsentrasjon sammenlignet med friske frivillige. Dette gjenspeiler den patologiske intracellulære akkumuleringen av 23Na som en konsekvens av Na+ K+ ATpase-dysfunksjon.

31-MRS tillater direkte måling av konsentrasjonen i hjernen av fosfokreatin (PCr) og adenosintrifosfat (ATP), som er cellenes viktigste energivaluta. 31P-MRS ved 3T har vist at MS-pasienter har høyere PCr-nivåer i den hvite substansen som ser normalt ut sammenlignet med friske kontroller. 21P-MRS har også vist at beta-ATP-prosenten var høyere i RR-MS og lavere i progressive former, noe som gjenspeiler en "relativt høy energitilstand" i de tidlige fasene av sykdommen, med en reduksjon i den progressive fasen, noe som gir rom for aksonal degenerasjon.

Viktige tekniske prosesser er nådd gjennom vellykket generering av 31P-MRS-data ved 7T.

DW-MRS gir in vivo målinger av diffusjonsegenskapene til kreatin (Cr) + PCr. I en nylig studie med DW-MRS ved 3T, fant etterforskerne en redusert Cr+PCr-diffusivitet i den normale hvite substansen og thalamien til pasienter med MS sammenlignet med friske kontroller, noe som gjenspeiler en reduksjon av energi som er reservert i nevroner og gliaceller. . To alternative hypoteser kan forklare den observerte reduksjonen av Cr+PCr diffusivitet: en endret intracellulær transport av kreatin, spesielt fra oligodendrocytter til nevroner fra en til en annen, eller et redusert PCr-forbruk på grunn av en endret funksjon av kreatinkinase B.

Totalt sett bekrefter disse resultatene det sterke potensialet ved å kombinere disse forskjellige teknikkene (23Na MRI, 31PMRS og DW-MRS) for å oppnå innovativ informasjon om hvert aspekt av den patogene kaskaden som knytter energidysregulering til nevro-aksonal degenerasjon i MS.

2. MÅL

2.1 Hovedmål

Hovedmålet med dette prosjektet er å utforske forholdet mellom de MR-avledede parametrene som reflekterer energidysregulering i de motoriske sensoriske regionene (MSR) ved studiestart, og parameterne for nevrodegenerasjon i MSR etter 24 måneder hos RR-MS og PMS pasienter sammenlignet med friske frivillige, gjennom en kombinasjon av 23Na kvantitativ MR, 31P-MRS og DW-MRS, og målinger av kortikal tykkelse.

2.2 Sekundære mål

De sekundære målene for denne forskningen vil være:

(i) Å sammenligne MR-avledede beregninger av energidysregulering mellom pasienter og kontroller i hele hjernen og MSR ved studiestart.

(ii) Å definere korrelasjonene mellom MR-avledede beregninger for energidysregulering og kortikal demyelinisering ved studiestart, samt kortikal myelinisering etter 12 måneder.

(iii) Å studere korrelasjonen mellom kortikal 23Na MR ved studiestart og utviklingen av kortikalt volum over 24 måneder.

(iv) For å studere korrelasjonene mellom MR-avledede metrikker for energidysregulering og tidlig aksonal skade samt aksonal-dendritisk tetthet i hele hjernen og i MSR: 1) ved studiestart; 2) over oppfølgingsperioden på 24 måneder.

(v) For å studere forholdet mellom MR-avledede beregninger for energidysregulering og endringene i hjernens tilkobling ved studiestart, etter 12 og 24 måneder.

(vi) For å etablere korrelasjonene mellom MR-avledede beregninger og serumnevrotråder målt ved studiestart, ved 12 og 24 måneder.

(vii) Å etablere bidraget av MR-avledede beregninger av energidysreguleringer til klinisk funksjonshemming og til kognitiv dysfunksjon, ved studiestart og ved 24 måneder.

3. FORSKNINGSPROSJEKTET

3.1 Type forskningsprosjekt

Dette er et monosentrisk forskningsprosjekt på mennesker med fysiopatologiske formål (ingen helseprodukter involvert), med en varighet på 24 måneder, hvis mål er å utforske rollen til energidysregulering i nevrodegenerasjon, som er det viktigste patologiske substratet for klinisk progresjon hos pasienter. med MS. Vårt mål er å undersøke sammenhengen mellom energidysfunksjon og nevro-aksonal skade hos pasienter med MS sammenlignet med friske kontroller, ved å bruke en kombinasjon av avbildningsmetoder og kliniske, kognitive og biologiske tester.

Gitt at teknikkene som brukes i studien involverer avbildningsmetoder med injeksjon av kontrastmidler, vil forskningen bli klassifisert som intervensjonsforskning av kategori 1, i henhold til Jardé-loven.

3.2 Metodikk for forskningen

Dette er en ikke-randomisert, kontrollert, åpen klinisk-radiologisk forskning.

Pasienter vil bli valgt fra kohortene som følges ved avdelingen for nevrologi ved Saint-Antoine-sykehuset og avdelingen for nervesystempatologier ved Pitié-Salpêtrière-sykehuset. De vil motta en første informasjon om forskningen under konsultasjonen, og informasjonsskjemaet kan leveres ved denne anledningen.

Friske frivillige vil bli valgt ut fra frivillige ved Center of Clinical Investigation (CIC) ved Pitié-Salpêtrière Hospital.

Alle deltakere vil bli inkludert ved CIC ved Brain and Spine Institute (ICM) - Pitié-Salpêtrière Hospital.

En gruppe RR-MS (n=20) og progressive (PP-MS eller SP-MS, n=20) pasienter vil bli studert og sammenlignet med en gruppe friske frivillige (n=15), alders- og kjønnsmatchet (men uten 1:1-matching mellom pasienter og kontroller). Valget av å matche et utvalg på 40 pasienter til et utvalg på 15 friske frivillige er basert på beregningen av minimum antall observasjoner per gruppe som er nødvendig for å oppdage en forskjell mellom grupper i evalueringskriteriene, ved bruk av en multivariabel lineær regresjonsmodell.

Hver pasient og frisk frivillig vil gjennomgå fire besøk:

Besøk 1 (inkluderingsbesøk) - D0 : ICM (CIC/CENIR) (30-minutters klinisk besøk + 65-minutters 3 T MRI)

• informasjon, verifisering av inkluderings-/eksklusjonskriterier, underskrift på skjemaet for informert samtykke
• nevrologisk evaluering (EDSS, MRC-score) og testing av tretthet (MFIS, Jamar hydraulisk hånddynamometer) for å vurdere nivået av fysisk svekkelse
• nevropsykologiske tester (BICAMS) for å evaluere nivået av kognitiv svikt
• graviditetstest for alle kvinner i fertil alder
• 3T MR - med gadoliniuminjeksjon kun for pasienter (se 8.1 for administrasjonsprosedyrer) - med DW-MRS sekvenser for å kvantifisere tCr et NAA (N-acetyl aspartat) diffusivitet i en voxel sentrert på MSR, og med sekvenser for volumetrisk, strukturell og funksjonsanalyser (65 min)
• blodprøvetaking (4 ml) for å søke etter nevrotråde som biologiske markører for nevrodegenerasjon.

Besøk 2 - M1: NeuroSpin (CEA-senteret i Saclay, Gif-sur-Yvette, Frankrike) (120 minutter)

• Uringraviditetstest for alle kvinner i fertil alder
• 7T MR inkludert en 23Na MR av hele hjernen og en 31P MRS sentrert på MSR voxel for kvantifisering av natrium, ATP og PCr (1t40min)

Besøk 3 - M12: ICM (CIC/CENIR) (15-minutters klinisk besøk + 65-minutters 3 T MRI)

• nevrologisk evaluering (EDSS, MRC-score) og testing av tretthet (MFIS, Jamar hydraulisk hånddynamometer) for å vurdere nivået av fysisk svekkelse
• graviditetstest for alle kvinner i fertil alder
• 3T MR - med samme protokoll som V1 - med gadoliniuminjeksjon kun for pasienter (se 8.1 for administrasjonsprosedyrer) - med DW-MRS-sekvenser for å kvantifisere tCr et NAA (N-acetylaspartat) diffusivitet i en voxel sentrert på MSR, og med sekvenser for volumetriske, strukturelle og funksjonelle analyser (65 min)
• blodprøvetaking (4 ml) for å søke etter nevrotråde som biologiske markører for nevrodegenerasjon.

Besøk 4 - M24: ICM (CIC/CENIR) (30-minutters klinisk besøk + 65 minutter 3 T MRI)

• nevrologisk evaluering (EDSS, MRC-score) og testing av tretthet (MFIS, Jamar hydraulisk hånddynamometer) for å vurdere nivået av fysisk svekkelse
• nevropsykologiske tester (BICAMS) for å evaluere nivået av kognitiv svikt
• graviditetstest for alle kvinner i fertil alder
• 3T MR - med samme protokoll som V1 - med gadoliniuminjeksjon kun for pasienter (se 8.1 for administrasjonsprosedyrer) - med DW-MRS-sekvenser for å kvantifisere tCr et NAA (N-acetylaspartat) diffusivitet i en voxel sentrert på MSR, og med sekvenser for volumetriske, strukturelle og funksjonelle analyser (65 min)
• blodprøvetaking (4 ml) for å søke etter nevrotråde som biologiske markører for nevrodegenerasjon.