Prebiotisk effekt av eikosapentaensyrebehandling for kolorektal kreft levermetastaser

Til tross for fremskritt i diagnostisering og behandling av tykktarmskreft (CRC), er det fortsatt den nest vanligste årsaken til kreftrelatert død i USA og Storbritannia. De fleste dødsfall fra CRC er relatert til fjernmetastaser, hovedsakelig til leveren.

Det er observasjons- og laboratoriedata som støtter forestillingen om at den flerumettede omega-3 fettsyren eikosapentaensyre (EPA) har anti-CRC-aktivitet. Disse inkluderer en fase 2 'vindu av mulighet' randomisert, placebokontrollert studie av EPA gitt før operasjon for reseksjon av CRC-levermetastase (kalt EMT-studien). Et signal om at EPA forbedret progresjonsfri og total overlevelse etter leverkirurgi ga begrunnelsen for EMT2-studien, som er en randomisert, dobbeltblind placebokontrollert fase 3-studie av effekten av EPA (startet før operasjonen men fortsatte postoperativt ) om CRC-residiv og overlevelse etter operasjon for resektable levermetastaser [ClinicalTrials.gov NCT03428477 og EudraCT-nummer: 2016-000628-24].

Mekanismen(e) som EPA kan påvirke postoperativ overlevelse med er ikke godt forstått. Nyere data støtter ideen om at anti-CRC-fordelen med EPA kan formidles ved å modulere tarmmikrobiotaen og forbedre svulst-permissive immunsuppressive mekanismer, inkludert hemming av aktiviteten til regulatoriske T-celler (Tregs) og myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) , samt redusert syntese av inflammatoriske mediatorer som prostaglandin (PG) E2 og kjemokin (C-C motiv) ligand 2 (CCL2). Mus matet med et kosthold som inneholder mye EPA viser 1) økt overflod av tarmbakterier, slik som Bifidobacterium og Lactobacillus-slektene som støtter vertens antitumor-immunrespons og forbedrer effekten av kreftimmunterapi, og 2) redusert overflod av lipopolysakkarid ( LPS)-produserende bakterier som utløser kronisk betennelse og kan fremme CRC. Disse dataene støtter en hypotese om at en prebiotisk effekt av EPA opphever intratumoral immunsuppresjon og lindrer systemisk betennelse for å forbedre overlevelsen av CRCLM-pasienter.

Deltakere i EMT2-studien er ideelt plassert for å gi bioprøver som kan analyseres for å forstå virkningsmekanismen(e) til EPA gitt at laboratoriedataene til slutt kan knyttes til de kliniske resultatene fra studien. Bioprøver kan fås uten forstyrrelse av EMT2-prøveprotokollen. Avførings-, urin- og blodprøver vil bli tatt 1) ​​etter randomisering av EMT2-forsøket, før oppstart av EPA eller placebo, 2) rett før operasjonen, og 3) med 6-måneders intervaller deretter, pluss levermetastaser tumorvev under operasjonen. Ved å bruke disse bioprøvene vil mikrobiomet og immunbanene endret av EPA bli undersøkt i forhold til deltakeroverlevelse. Mekanistisk innsikt om anti-CRC-aktiviteten til EPA fra bioprøveinnsamlingsprosjektet vil maksimere kunnskapen og innsikten som er oppnådd fra EMT2-studien og dens deltakere, og dermed føre til personlig bruk av EPA, som vil være målrettet mot de som mest sannsynlig vil dra nytte av det.