Efeito prebiótico do tratamento com ácido eicosapentaenóico para metástases hepáticas de câncer colorretal

Apesar do avanço no diagnóstico e tratamento do câncer colorretal (CRC), ele continua sendo a segunda causa mais comum de morte relacionada ao câncer nos Estados Unidos e no Reino Unido. A maioria das mortes por CCR está relacionada a metástases à distância, predominantemente para o fígado.

Existem dados observacionais e laboratoriais que suportam a noção de que o ácido graxo poliinsaturado ômega-3 eicosapentaenóico (EPA) tem atividade anti-CRC. Estes incluem um estudo de fase 2 randomizado, controlado por placebo, de EPA fornecido antes da cirurgia para ressecção de metástase hepática de CRC (chamado estudo EMT). Um sinal de que o EPA melhorou a sobrevida global e livre de progressão após a cirurgia hepática forneceu a justificativa para o estudo EMT2, que é um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, do efeito do EPA (iniciado antes da cirurgia, mas continuado no pós-operatório ) sobre recorrência e sobrevida de CRC após cirurgia para metástases hepáticas ressecáveis ​​[ClinicalTrials.gov NCT03428477 e Número EudraCT: 2016-000628-24].

O(s) mecanismo(s) pelo qual o EPA pode influenciar a sobrevida pós-operatória não é(são) bem compreendido(s). Dados recentes apoiam a ideia de que o benefício anti-CRC do EPA pode ser mediado pela modulação da microbiota intestinal e melhoria dos mecanismos imunossupressores permissivos ao tumor, incluindo a inibição da atividade das células T reguladoras (Tregs) e das células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs). , bem como síntese reduzida de mediadores inflamatórios, como prostaglandina (PG) E2 e quimiocina (motivo C-C) ligante 2 (CCL2). Camundongos alimentados com uma dieta rica em EPA demonstram 1) maior abundância de bactérias intestinais, como os gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus, que suportam a resposta imune antitumoral do hospedeiro e melhoram a eficácia da imunoterapia contra o câncer e 2) diminuição da abundância de lipopolissacarídeos ( LPS) produtoras de bactérias que desencadeiam a inflamação crônica e podem promover o CRC. Esses dados apóiam a hipótese de que um efeito prebiótico do EPA anula a imunossupressão intratumoral e melhora a inflamação sistêmica para melhorar a sobrevida de pacientes com CRCLM.

Os participantes do estudo EMT2 estão em posição ideal para fornecer bioespécimes que podem ser analisados ​​para entender o(s) mecanismo(s) de ação do EPA, uma vez que os dados laboratoriais podem eventualmente ser vinculados aos resultados clínicos do estudo. Os bioespécimes podem ser obtidos sem interferência com o protocolo de ensaio EMT2. Amostras de fezes, urina e sangue serão obtidas 1) após a randomização do estudo EMT2, antes de iniciar EPA ou placebo, 2) imediatamente antes da cirurgia e 3) em intervalos de 6 meses a partir de então, além de tecido tumoral de metástases hepáticas durante a cirurgia. Usando esses bioespécimes, o microbioma e as vias imunes alteradas pela EPA serão investigados em relação à sobrevivência dos participantes. Os insights mecanísticos sobre a atividade anti-CRC do EPA do projeto de coleta de bioespécimes maximizarão o conhecimento e os insights obtidos com o estudo EMT2 e seus participantes, levando assim ao uso personalizado do EPA, que será direcionado àqueles com maior probabilidade de se beneficiar.