Präbiotische Wirkung der Eicosapentaensäure-Behandlung bei Darmkrebs-Lebermetastasen

Trotz Fortschritten in der Diagnose und Behandlung von Darmkrebs (CRC) bleibt er die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in den USA und im Vereinigten Königreich. Die Mehrheit der Todesfälle durch CRC stehen im Zusammenhang mit Fernmetastasen, hauptsächlich in der Leber.

Es gibt Beobachtungs- und Labordaten, die die Annahme stützen, dass die mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA) eine Anti-CRC-Aktivität hat. Dazu gehört eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 2 im „Fenster der Gelegenheit“ mit EPA, die vor der Operation zur Resektion von CRC-Lebermetastasen durchgeführt wurde (die so genannte EMT-Studie). Ein Signal, dass EPA das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach einer Leberoperation verbesserte, lieferte die Begründung für die EMT2-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie zur Wirkung von EPA (begonnen vor der Operation, aber fortgesetzt nach der Operation ) über CRC-Rezidive und Überleben nach Operation bei resezierbaren Lebermetastasen [ClinicalTrials.gov NCT03428477 und EudraCT-Nummer: 2016-000628-24].

Die Mechanismen, durch die EPA das postoperative Überleben beeinflussen könnte, sind nicht gut verstanden. Jüngste Daten unterstützen die Idee, dass der Anti-CRC-Vorteil von EPA durch die Modulation der Darmmikrobiota und die Verbesserung tumorpermissiver immunsuppressiver Mechanismen, einschließlich der Hemmung der Aktivität regulatorischer T-Zellen (Tregs) und myeloider Suppressorzellen (MDSCs), vermittelt werden könnte. , sowie reduzierte Synthese von Entzündungsmediatoren wie Prostaglandin (PG) E2 und Chemokin (C-C-Motiv) Ligand 2 (CCL2). Mäuse, die mit einer Ernährung mit hohem EPA-Gehalt gefüttert werden, zeigen 1) eine erhöhte Menge an Darmbakterien, wie Bifidobacterium und Lactobacillus-Gattungen, die die Anti-Tumor-Immunantwort des Wirts unterstützen und die Wirksamkeit der Krebs-Immuntherapie verbessern, und 2) eine verringerte Menge an Lipopolysacchariden ( LPS)-produzierende Bakterien, die chronische Entzündungen auslösen und CRC fördern können. Diese Daten unterstützen eine Hypothese, dass eine präbiotische Wirkung von EPA die intratumorale Immunsuppression aufhebt und die systemische Entzündung lindert, um das Überleben von CRCLM-Patienten zu verbessern.

Die Teilnehmer der EMT2-Studie sind ideal positioniert, um Bioproben zur Verfügung zu stellen, die analysiert werden können, um den/die Wirkmechanismus(en) von EPA zu verstehen, da die Labordaten schließlich mit den klinischen Ergebnissen der Studie verknüpft werden können. Bioproben können ohne Eingriff in das EMT2-Studienprotokoll erhalten werden. Stuhl-, Urin- und Blutproben werden 1) nach der Randomisierung der EMT2-Studie, vor Beginn der EPA oder des Placebos, 2) kurz vor der Operation und 3) danach in 6-monatigen Intervallen sowie Lebermetastasen-Tumorgewebe während der Operation entnommen. Anhand dieser Bioproben werden das durch EPA veränderte Mikrobiom und die Immunwege in Bezug auf das Überleben der Teilnehmer untersucht. Mechanistische Erkenntnisse über die Anti-CRC-Aktivität von EPA aus dem Bioproben-Sammelprojekt werden das Wissen und die Erkenntnisse maximieren, die aus der EMT2-Studie und ihren Teilnehmern gewonnen wurden, und dadurch zu einer personalisierten Nutzung von EPA führen, die auf diejenigen abzielt, die am wahrscheinlichsten davon profitieren.