Prebiotisch effect van behandeling met eicosapentaeenzuur voor levermetastasen van colorectale kanker

Ondanks vooruitgang in de diagnose en behandeling van colorectale kanker (CRC), blijft het de op een na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker in de VS en het VK. De meeste sterfgevallen als gevolg van CRC houden verband met metastasen op afstand, voornamelijk in de lever.

Er zijn observatie- en laboratoriumgegevens die het idee ondersteunen dat het omega-3 meervoudig onverzadigd vetzuur eicosapentaeenzuur (EPA) een anti-CRC-activiteit heeft. Deze omvatten een fase 2 'window of opportunity' gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie van EPA voorafgaand aan de operatie voor resectie van CRC levermetastase (de EMT-studie genoemd). Een signaal dat EPA de progressievrije en algehele overleving na leverchirurgie verbeterde, vormde de grondgedachte voor de EMT2-studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie naar het effect van EPA (gestart vóór de operatie maar voortgezet na de operatie ) over CRC-recidief en overleving na operatie voor resectabele levermetastasen [ClinicalTrials.gov NCT03428477 en EudraCT-nummer: 2016-000628-24].

Het (de) mechanisme(n) waarmee EPA de postoperatieve overleving zou kunnen beïnvloeden, wordt niet goed begrepen. Recente gegevens ondersteunen het idee dat het anti-CRC-voordeel van EPA kan worden gemedieerd door de intestinale microbiota te moduleren en tumor-tolerante immunosuppressieve mechanismen te verbeteren, waaronder remming van de activiteit van regulerende T-cellen (Tregs) en van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's). , evenals verminderde synthese van ontstekingsmediatoren zoals prostaglandine (PG) E2 en chemokine (C-C-motief) ligand 2 (CCL2). Muizen die werden gevoed met een dieet met een hoog EPA-gehalte, demonstreren 1) een verhoogde overvloed aan darmbacteriën, zoals Bifidobacterium en Lactobacillus genera die de antitumorimmuunrespons van de gastheer ondersteunen en de werkzaamheid van kankerimmunotherapie verbeteren, en 2) verminderde overvloed aan lipopolysaccharide ( LPS)-producerende bacteriën die chronische ontstekingen veroorzaken en CRC kunnen bevorderen. Deze gegevens ondersteunen een hypothese dat een prebiotisch effect van EPA intra-tumorale immunosuppressie opheft en systemische ontsteking verbetert om de overleving van CRCLM-patiënten te verbeteren.

Deelnemers aan de EMT2-studie zijn ideaal geplaatst om biospecimens te leveren die kunnen worden geanalyseerd om het (de) werkingsmechanisme(n) van EPA te begrijpen, aangezien de laboratoriumgegevens uiteindelijk kunnen worden gekoppeld aan de klinische resultaten van de studie. Biospecimens kunnen worden verkregen zonder interferentie met het EMT2-onderzoeksprotocol. Er zullen stoelgang-, urine- en bloedmonsters worden genomen 1) na randomisatie van de EMT2-studie, voordat EPA of placebo wordt gestart, 2) vlak voor de operatie en 3) daarna om de zes maanden, plus levermetastasen tumorweefsel tijdens de operatie. Met behulp van deze biospecimens zullen het microbioom en de immuunroutes veranderd door EPA worden onderzocht in relatie tot de overleving van deelnemers. Mechanistische inzichten over de anti-CRC-activiteit van EPA uit het project voor het verzamelen van biospecimen zullen de kennis en inzichten die zijn opgedaan met de EMT2-studie en zijn deelnemers maximaliseren, wat zal leiden tot persoonlijk gebruik van EPA, dat gericht zal zijn op degenen die er het meest waarschijnlijk baat bij zullen hebben.