Præbiotisk effekt af eicosapentaensyrebehandling for kolorektal cancer levermetastaser

På trods af fremskridt inden for diagnosticering og behandling af kolorektal cancer (CRC), er det fortsat den næsthyppigste årsag til kræftrelateret død i USA og Storbritannien. Størstedelen af ​​dødsfald fra CRC er relateret til fjernmetastaser, overvejende til leveren.

Der er observations- og laboratoriedata, der understøtter forestillingen om, at den flerumættede omega-3-fedtsyre eicosapentaensyre (EPA) har anti-CRC-aktivitet. Disse omfatter et fase 2 'window of opportunity' randomiseret, placebokontrolleret forsøg med EPA leveret før operation til resektion af CRC-levermetastaser (kaldet EMT-studiet). Et signal om, at EPA forbedrede progressionsfri og overordnet overlevelse efter leverkirurgi, gav begrundelsen for EMT2-studiet, som er et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret fase 3-studie af effekten af ​​EPA (startet før operationen, men fortsatte postoperativt ) om CRC-tilbagefald og overlevelse efter operation for resekterbare levermetastaser [ClinicalTrials.gov NCT03428477 og EudraCT-nummer: 2016-000628-24].

Den eller de mekanismer, hvorved EPA kan påvirke postoperativ overlevelse, er ikke godt forstået. Nylige data understøtter ideen om, at anti-CRC fordelen ved EPA kan medieres ved at modulere den intestinale mikrobiota og forbedre tumor-permissive immunosuppressive mekanismer, herunder hæmning af aktiviteten af ​​regulatoriske T-celler (Tregs) og myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) , samt reduceret syntese af inflammatoriske mediatorer såsom prostaglandin (PG) E2 og kemokin (C-C motiv) ligand 2 (CCL2). Mus fodret med en høj-EPA-holdig diæt viser 1) øget overflod af tarmbakterier, såsom Bifidobacterium og Lactobacillus slægter, der understøtter værtens antitumor immunrespons og forbedrer effektiviteten af ​​cancer immunterapi, og 2) nedsat overflod af lipopolysaccharid ( LPS)-producerende bakterier, der udløser kronisk inflammation og kan fremme CRC. Disse data understøtter en hypotese om, at en præbiotisk effekt af EPA ophæver intratumoral immunsuppression og forbedrer systemisk inflammation for at forbedre overlevelsen af ​​CRCLM-patienter.

Deltagere i EMT2-forsøg er ideelt placeret til at levere bioprøver, der kan analyseres for at forstå virkningsmekanismen(erne) af EPA, da laboratoriedataene i sidste ende kan kobles til de kliniske resultater fra forsøget. Bioprøver kan opnås uden indblanding i EMT2-forsøgsprotokollen. Afførings-, urin- og blodprøver vil blive udtaget 1) efter EMT2-forsøgsrandomisering, før start af EPA eller placebo, 2) lige før operationen og 3) med 6-måneders intervaller derefter, plus levermetastaser tumorvæv under operationen. Ved at bruge disse bioprøver vil mikrobiomet og immunvejene, der er ændret af EPA, blive undersøgt i forhold til deltagernes overlevelse. Mekanistisk indsigt om anti-CRC-aktiviteten af ​​EPA fra bioprøveindsamlingsprojektet vil maksimere viden og indsigt opnået fra EMT2-forsøget og dets deltagere, og derved føre til personlig brug af EPA, som vil være målrettet mod dem, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af det.