Prebiotisk effekt av Eicosapentaensyrabehandling för kolorektal cancer Levermetastaser

Trots framsteg inom diagnos och behandling av kolorektal cancer (CRC), är det fortfarande den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i USA och Storbritannien. Majoriteten av dödsfallen från CRC är relaterade till fjärrmetastaser, främst till levern.

Det finns observations- och laboratoriedata som stöder uppfattningen att den fleromättade omega-3-fettsyran eikosapentaensyra (EPA) har anti-CRC-aktivitet. Dessa inkluderar en randomiserad, placebokontrollerad fas 2 "window of opportunity" studie av EPA som tillhandahålls före operation för resektion av CRC-levermetastaser (kallad EMT-studien). En signal om att EPA förbättrade progressionsfri och total överlevnad efter leverkirurgi gav motiveringen för EMT2-studien, som är en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad fas 3-studie av effekten av EPA (startade före operation men fortsatte postoperativt ) om CRC-recidiv och överlevnad efter operation för resekterbara levermetastaser [ClinicalTrials.gov NCT03428477 och EudraCT-nummer: 2016-000628-24].

Mekanismen/mekanismerna genom vilka EPA kan påverka postoperativ överlevnad är inte välkända. Nya data stödjer idén att anti-CRC-fördelen med EPA kan förmedlas genom att modulera tarmmikrobiotan och förbättra tumörtillåtande immunsuppressiva mekanismer, inklusive hämning av aktiviteten hos regulatoriska T-celler (Tregs) och myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) , såväl som minskad syntes av inflammatoriska mediatorer såsom prostaglandin (PG) E2 och kemokin (C-C motiv) ligand 2 (CCL2). Möss som matats med en kost som innehåller mycket EPA uppvisar 1) ökat överflöd av tarmbakterier, såsom släkten Bifidobacterium och Lactobacillus som stödjer värdens antitumörimmunsvar och förbättrar effektiviteten av cancerimmunterapi, och 2) minskat överflöd av lipopolysackarider ( LPS)-producerande bakterier som utlöser kronisk inflammation och kan främja CRC. Dessa data stödjer en hypotes om att en prebiotisk effekt av EPA upphäver intratumoral immunsuppression och lindrar systemisk inflammation för att förbättra överlevnaden för CRCLM-patienter.

Deltagarna i EMT2-prövningen är idealiskt placerade för att tillhandahålla bioprover som kan analyseras för att förstå verkningsmekanismen/verkningsmekanismerna för EPA, eftersom laboratoriedata så småningom kan kopplas till de kliniska resultaten från prövningen. Bioprover kan erhållas utan störningar med EMT2-prövningsprotokollet. Avförings-, urin- och blodprov kommer att tas 1) efter randomisering av EMT2-studien, innan EPA eller placebo påbörjas, 2) strax före operationen och 3) med 6-månadersintervall därefter, plus levermetastaser tumörvävnad under operationen. Med hjälp av dessa bioprover kommer mikrobiomet och immunvägarna som förändrats av EPA att undersökas i relation till deltagarnas överlevnad. Mekanistiska insikter om anti-CRC-aktiviteten hos EPA från bioprovtagningsprojektet kommer att maximera kunskapen och insikterna från EMT2-studien och dess deltagare, vilket leder till personlig användning av EPA, som kommer att riktas mot dem som mest sannolikt kommer att dra nytta av det.