Skreddersydd adjuvant terapi ved POLE-mutert og p53-villtype tidlig stadium endometrial kreft (TAPER)

Hensikt:

Dette forslaget vil for første gang teste den kliniske nytten av ProMisE i en pan-kanadisk setting. Gjennom molekylær klassifisering er etterforskerne nærmere å gi konsekvent behandling til kvinner med EC, noe som reduserer forskjeller i omsorg som kan observeres i henhold til geografi/tilgang til omsorg og/eller raseforskjeller. Siden hovedfokuset for denne studien vil etterforskere fokusere på å identifisere kvinnelige etterforskere mener kan være overbehandlet, og arbeider for å unngå å gi toksiske terapier med påfølgende bivirkninger av behandlingen, da mange kvinner med EC kan bli helbredet ved kirurgi alene. Ved å utføre molekylær klassifisering for alle nye EC-er vil imidlertid etterforskere også kunne identifisere kvinner som har økt risiko for tilbakefall eller død av sykdommen basert på molekylære egenskaper og henvise dem til molekylær-subtype-spesifikke kliniske studier. Dette vil, mener etterforskerne, redusere underbehandling (ikke identifisere og behandle kvinner med høy risiko for tilbakefall) og vil bidra til å velge den beste behandlingen i henhold til individets tumorbiologi. Oppsummert vil den foreslåtte forskningen vurdere gjennomførbarheten og virkningen av ProMisE-rettet omsorg innenfor en streng klinisk setting - oppfylle det siste trinnet i å bringe molekylær klassifiseringsdrevet omsorg til kvinner over hele landet med EC og til slutt forbedre resultatene for kvinner med denne sykdommen .

Hypotese:

Det er en undergruppe av endometriekarsinomer i tidlig stadium som har svært lav risiko for tilbakefall av bekkenet og som kan identifiseres gjennom molekylær klassifisering som gir en mulighet til å holde tilbake eller deeskalere adjuvant terapi.

Mål:

Hovedmål:

Bestem om kvinner med POLE-mutert eller p53 villtype/NSMP tidlig stadium endometriekreft som gjennomgår kirurgi (hysterektomi, BSO, +/-LND) har lav risiko (

Sekundære mål:

1. Bestem gjentaksfri overlevelse.
2. Bestem total overlevelse.
3. Bestem steder for tilbakefall (vaginalt, bekken, fjernt).
4. Bestem helseøkonomiske konsekvenser av molekylær klassifisering-tilpasset adjuvant terapi på kostnadene ved behandling av endometriekreft
5. Bestem innvirkningen av molekylær klassifisering på pasientens Decision Conflict Scale (DCS)
6. Bestem om variasjonen i adjuvant behandling gitt til kvinner med endometriekreft reduseres ved molekylær klassifisering-tilpasset adjuvant terapi sammenlignet med gjeldende/historisk standard for omsorg.

Utforskende mål:

1. Er det ytterligere molekylære parametere som ytterligere stratifiserer risikoen for tilbakefall innenfor POLE eller p53wt ECs.

Andre mutasjoner er også på Contextual Genomics FindIt™-panelet og vil bli registrert for testing av prognostisk eller prediktiv verdi, men vil ikke bli brukt til å stratifisere omsorg eller direkte terapi i sanntid. På samme måte vil L1CAM IHC på hele seksjoner av representativ svulst bli utført og testet for assosiasjoner med utfall. Ytterligere analyse kan omfatte ytterligere IHC, proteomisk, epigenetisk vurdering og immunmarkører. Etterforskere vil ha muligheten til å veie flere molekylære og klinisk-patologiske parametere fanget i datainnsamling post hoc for å se om noen av disse forbedrer prognostisk evne når de brukes med ProMisE.

Forskningsdesign:

Dette er En enkeltarms prospektiv kohortstudie er det mest effektive forsøksdesignet for å adressere den primære hypotesen. Undersøkere har erfaring med lignende vellykkede forsøk på andre sykdomssteder (bryst-DUCHESS, LUMINA). Noen komponenter i dette molekylærbaserte verktøyet er nå mye rapportert på standard of care patologirapporter (MMRd, p53), noe som gjør muligheten for å lage en kohort blindet for disse molekylære resultatene og dermed randomisering av denne kohorten upraktisk. Med implikasjoner av disse molekylære egenskapene som påvirker HCP-henvisninger, patologikategorisering og behandlingsmuligheter (f.eks. immunblokade), er det ikke hensiktsmessig å holde tilbake disse molekylære resultatene fra pasienter. Randomisering og opprettelse av ekte blindede kohorter er derfor ikke lenger mulig. Til tross for økende tilgjengelighet av noen av disse molekylære funksjonene i de fleste kreftsentre, har POLE-mutasjonstesting ikke rutinemessig vært tilgjengelig, og foreløpig er det ingen algoritmer for å styre styring basert på molekylær status, og derfor er praksisvariasjonen stor. En prospektiv studie vil få alle komponentene i molekylklassifikatoren i hendene på klinikere og pasienter. Etterforskere har evidensbaserte publikasjoner som støtter behandlingsanbefalinger her, selv om de er hentet fra retrospektive serier eller preklinisk arbeid. Etterforskere har en randomisert kontrollert studie i molekylær klassifiseringsdrevet omsorg (PORTEC4a) som, selv om den ikke er moden nok til å bli publisert, ikke har avslørt noen bekymringer for høyere forekomst av uønskede hendelser i de observasjonsbare armene som ville true fortsettelsen. Siden klinikere allerede begynner å inkludere molekylære egenskaper i sine ledelsesanbefalinger, er det viktig at etterforskere måler virkningen av implementering av molekylærbasert triage i en kontrollert setting. Dette vil gjøre oss i stand til å ha forhåndstildelte 'stopp'-mekanismer på plass hvis høyere gjentakelsesrater enn forventet er notert og har potensial til å endre fremtidige algoritmer for omsorg.

NB: Denne utprøvingen vil bli utført i samsvar med protokollen, GCP og alle gjeldende regulatoriske krav.

Statistisk design:

Primært endepunkt:

Hovedmålet med denne studien er å gi pålitelige estimater av 3-års kumulativ forekomst av tilbakefall av bekkenet, og å bekrefte at denne sannsynligheten er tilstrekkelig lav, f.eks. deeskalering eller ingen adjuvant terapi er trygt i molekylær klassifisering av utvalgte tidligfase EC-er.