Terapia adjuvante personalizada em câncer de endométrio em estágio inicial com mutação POLE e tipo selvagem p53 (TAPER)

Propósito:

Esta proposta testará pela primeira vez a utilidade clínica do ProMisE em um cenário pan-canadense. Por meio da classificação molecular, os investigadores estão mais próximos de fornecer tratamento consistente para mulheres com CE, reduzindo as disparidades no atendimento, conforme pode ser observado de acordo com a geografia/acesso ao atendimento e/ou diferenças raciais. Como o foco principal deste estudo, os investigadores se concentrarão na identificação de mulheres que os investigadores acreditam que podem ter sido tratadas em excesso, trabalhando para evitar terapias tóxicas com consequentes efeitos colaterais do tratamento, já que muitas mulheres com CE podem ser curadas apenas com cirurgia. No entanto, ao realizar a classificação molecular para todos os novos CEs inscritos, os investigadores também poderão identificar mulheres com maior risco de recorrência ou morte de sua doença com base em características moleculares e encaminhá-las para ensaios clínicos específicos de subtipo molecular. Isso reduzirá, acreditam os investigadores, o subtratamento (não identificando e tratando mulheres com alto risco de recorrência) e ajudará a selecionar o melhor tratamento de acordo com a biologia do tumor individual. Em resumo, a pesquisa proposta avaliará a viabilidade e o impacto dos cuidados direcionados ao ProMisE em um ambiente clínico rigoroso - cumprindo a última etapa para levar cuidados orientados à classificação molecular para mulheres em todo o país com CE e, finalmente, melhorar os resultados para mulheres com esta doença .

Hipótese:

Existe um subgrupo de carcinomas de endométrio em estágio inicial com risco muito baixo de recorrência pélvica e que pode ser identificado por meio de classificação molecular, oferecendo uma oportunidade para suspender ou desescalar a terapia adjuvante.

Objetivos.

Objetivo primário:

Determinar se mulheres com câncer de endométrio em estágio inicial com mutação POLE ou p53 selvagem/NSMP submetidas a cirurgia (histerectomia, BSO, +/-LND) têm baixo risco (

Objetivos Secundários:

1. Determinar a sobrevida livre de recorrência.
2. Determinar a sobrevida global.
3. Determine os locais de recorrência (vaginal, pélvico, distante).
4. Determinar o impacto econômico da saúde da terapia adjuvante adaptada à classificação molecular no custo do tratamento do câncer de endométrio
5. Determinar o impacto da classificação molecular na Escala de Conflito de Decisão (DCS) do paciente
6. Determinar se a variabilidade no tratamento adjuvante administrado a mulheres com câncer de endométrio é diminuída pela terapia adjuvante adaptada à classificação molecular em comparação com o padrão de tratamento atual/histórico.

Objetivos Exploratórios:

1. Existem parâmetros moleculares adicionais que estratificam ainda mais o risco de recorrência em POLE ou ECs p53wt.

Outras mutações também estão no painel Contextual Genomics FindIt™ e serão registradas para testes de valor prognóstico ou preditivo, mas não serão usadas para estratificar cuidados nem direcionar a terapia em tempo real. Da mesma forma, L1CAM IHC em seções inteiras de tumor representativo será realizado e testado para associações com resultados. Análises adicionais podem incluir IHC, avaliação proteômica, epigenética e marcadores imunológicos. Os investigadores terão a oportunidade de pesar vários parâmetros moleculares e clinicopatológicos capturados na coleta de dados post hoc para ver se algum deles melhora a capacidade prognóstica quando aplicado com ProMisE.

Projeto de pesquisa:

Este é Um estudo de coorte prospectivo de braço único é o desenho de estudo mais eficiente para abordar a hipótese primária. Os investigadores do estudo têm experiência com ensaios bem-sucedidos semelhantes em outros locais de doença (breast-DUCHESS, LUMINA). Alguns componentes dessa ferramenta de base molecular são agora amplamente relatados em relatórios de patologia padrão de atendimento (MMRd, p53), tornando impraticável a possibilidade de criar uma coorte cega para esses resultados moleculares e, portanto, a randomização dessa coorte. Com as implicações dessas características moleculares que afetam os encaminhamentos de HCP, a categorização da patologia e as oportunidades de tratamento (por exemplo, bloqueio imunológico), não é apropriado ocultar esses resultados moleculares dos pacientes. Portanto, a randomização e a criação de coortes cegas verdadeiras não são mais viáveis. Apesar da crescente disponibilidade de alguns desses recursos moleculares na maioria dos centros de câncer, o teste de mutação POLE não está disponível rotineiramente e, até o momento, não há algoritmos para direcionar o gerenciamento com base no status molecular, portanto, a variabilidade prática é grande. Um estudo prospectivo colocará todos os componentes do classificador molecular nas mãos de médicos e pacientes. Os investigadores têm publicações baseadas em evidências que apoiam as recomendações de tratamento aqui, embora tiradas de séries retrospectivas ou trabalhos pré-clínicos. Os investigadores têm um estudo randomizado controlado em cuidado baseado em classificação molecular (PORTEC4a) que, embora não esteja maduro o suficiente para ser publicado, não revelou preocupações com taxas mais altas de eventos adversos nos braços apenas de observação que ameaçariam a continuação. Como os médicos já estão começando a incluir as características moleculares em suas recomendações de tratamento, é imperativo que os investigadores meçam o impacto da implementação da triagem baseada em moléculas em um ambiente controlado. Isso nos permitirá ter mecanismos de 'parada' pré-atribuídos se houver taxas de recorrência mais altas do que o previsto e tiver o potencial de alterar algoritmos futuros para atendimento.

NB: Este estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, GCP e todos os requisitos regulatórios aplicáveis.

Projeto estatístico:

Ponto final primário:

O principal objetivo deste estudo é fornecer estimativas confiáveis ​​da incidência cumulativa de 3 anos de recorrência pélvica e confirmar que essa probabilidade é suficientemente baixa, por ex. o descalonamento ou nenhuma terapia adjuvante é seguro na classificação molecular de ECs em estágio inicial selecionados.