Terapia adiuvante su misura nel cancro dell'endometrio allo stadio iniziale con mutazione POLE e p53-wildtype (TAPER)

Scopo:

Questa proposta testerà per la prima volta l'utilità clinica di ProMisE in un contesto pan-canadese. Attraverso la classificazione molecolare, gli investigatori sono più vicini a fornire un trattamento coerente alle donne con EC riducendo le disparità nell'assistenza come si potrebbe osservare in base alla geografia/accesso alle cure e/o alle differenze razziali. Poiché l'obiettivo principale di questo studio i ricercatori si concentreranno sull'identificazione delle donne che i ricercatori ritengono possano essere trattate in modo eccessivo, lavorando per evitare di somministrare terapie tossiche con conseguenti effetti collaterali del trattamento poiché molte donne con CE possono essere curate solo con la chirurgia. Tuttavia, eseguendo la classificazione molecolare per tutti i nuovi CE iscritti, i ricercatori saranno anche in grado di identificare le donne che sono a maggior rischio di recidiva o morte a causa della loro malattia in base alle caratteristiche molecolari e indirizzarle a studi clinici specifici per sottotipo molecolare. Ciò, secondo gli investigatori, ridurrà il sottotrattamento (non identificando e trattando le donne ad alto rischio di recidiva) e aiuterà a selezionare il miglior trattamento in base alla biologia del tumore individuale. In sintesi, la ricerca proposta valuterà la fattibilità e l'impatto dell'assistenza diretta da ProMisE all'interno di un rigoroso contesto clinico, compiendo l'ultimo passo per portare l'assistenza guidata dalla classificazione molecolare alle donne in tutto il paese con CE e, in ultima analisi, migliorare i risultati per le donne con questa malattia .

Ipotesi:

Esiste un sottogruppo di carcinomi endometriali in stadio iniziale che presenta un rischio molto basso di recidiva pelvica e può essere identificato attraverso la classificazione molecolare che offre l'opportunità di sospendere o ridurre la terapia adiuvante.

Obiettivi:

Obiettivo primario:

Determinare se le donne con cancro dell'endometrio allo stadio iniziale POLE-mutato o p53 wild type/NSMP che si sottopongono a intervento chirurgico (isterectomia, BSO, +/-LND) hanno un basso rischio (

Obiettivi secondari:

1. Determinare la sopravvivenza libera da recidiva.
2. Determinare la sopravvivenza globale.
3. Determinare i siti di recidiva (vaginali, pelvici, distanti).
4. Determinare l'impatto economico sulla salute della terapia adiuvante su misura per la classificazione molecolare sul costo del trattamento del cancro dell'endometrio
5. Determinare l'impatto della classificazione molecolare sulla scala del conflitto decisionale del paziente (DCS)
6. Determinare se la variabilità nel trattamento adiuvante somministrato alle donne con carcinoma dell'endometrio è ridotta dalla terapia adiuvante su misura per la classificazione molecolare rispetto allo standard di cura attuale/storico.

Obiettivi esplorativi:

1. Ci sono parametri molecolari aggiuntivi che stratificano ulteriormente il rischio di recidiva all'interno di POLE o p53wt ECs.

Altre mutazioni si trovano anche nel pannello FindIt™ di Contextual Genomics e saranno registrate per test di valore prognostico o predittivo, ma non saranno utilizzate per stratificare le cure né dirigere la terapia in tempo reale. Allo stesso modo L1CAM IHC su intere sezioni di tumore rappresentativo sarà eseguito e testato per le associazioni con gli esiti. Ulteriori analisi potrebbero includere ulteriori IHC, valutazione proteomica, epigenetica e marcatori immunitari. Gli investigatori avranno l'opportunità di pesare più parametri molecolari e clinicopatologici acquisiti nella raccolta dati post hoc per vedere se qualcuno di questi migliora la capacità prognostica quando applicato con ProMisE.

Progetto di ricerca:

Questo è uno studio prospettico di coorte a braccio singolo è il disegno di prova più efficiente per affrontare l'ipotesi primaria. I ricercatori dello studio hanno esperienza con studi di successo simili in altri siti di malattia (seno-DUCHESS, LUMINA). Alcuni componenti di questo strumento a base molecolare sono ora ampiamente riportati nei rapporti di patologia standard di cura (MMRd, p53) rendendo impraticabile la possibilità di creare una coorte cieca a questi risultati molecolari e quindi la randomizzazione di questa coorte. Con le implicazioni di queste caratteristiche molecolari che influiscono sui referti degli operatori sanitari, sulla categorizzazione delle patologie e sulle opportunità di trattamento (ad es. blocco immunitario), non è appropriato nascondere questi risultati molecolari ai pazienti. La randomizzazione e la creazione di vere coorti in cieco non sono quindi più fattibili. Nonostante la crescente disponibilità di alcune di queste caratteristiche molecolari nella maggior parte dei centri oncologici, il test di mutazione POLE non è stato regolarmente disponibile e finora non esistono algoritmi per dirigere la gestione in base allo stato molecolare, quindi la variabilità pratica è ampia. Uno studio prospettico metterà tutti i componenti del classificatore molecolare nelle mani di clinici e pazienti. Gli investigatori hanno pubblicazioni basate sull'evidenza che supportano le raccomandazioni terapeutiche nel presente documento, sebbene tratte da serie retrospettive o lavori preclinici. I ricercatori hanno uno studio controllato randomizzato nell'assistenza guidata dalla classificazione molecolare (PORTEC4a) che, sebbene non abbastanza maturo per essere pubblicato, non ha rivelato preoccupazioni per tassi più elevati di eventi avversi nei bracci di sola osservazione che potrebbero minacciare la continuazione. Poiché i medici stanno già iniziando a considerare le caratteristiche molecolari nelle loro raccomandazioni di gestione, è imperativo che i ricercatori misurino l'impatto dell'implementazione del triage su base molecolare in un ambiente controllato. Ciò ci consentirà di disporre di meccanismi di "arresto" preassegnati in atto se si notano tassi di recidiva superiori al previsto e ha il potenziale per modificare i futuri algoritmi per l'assistenza.

NB: Questa prova sarà condotta in conformità con il protocollo, GCP e tutti i requisiti normativi applicabili.

Disegno statistico:

Endpoint primario:

Lo scopo principale di questo studio è fornire stime affidabili dell'incidenza cumulativa di 3 anni di recidiva pelvica e confermare che questa probabilità è sufficientemente bassa, ad es. la de-escalation o nessuna terapia adiuvante è sicura nella classificazione molecolare selezionata in EC in fase iniziale.