Maßgeschneiderte adjuvante Therapie bei POLE-mutiertem und p53-Wildtyp-Endometriumkarzinom im Frühstadium (TAPER)

Zweck:

Dieser Vorschlag wird zum ersten Mal den klinischen Nutzen von ProMisE in einem pankanadischen Umfeld testen. Durch die molekulare Klassifikation sind die Ermittler näher dran, Frauen mit EC eine konsistente Behandlung zu bieten, wodurch Unterschiede in der Versorgung reduziert werden, die je nach Geografie/Zugang zur Versorgung und/oder Rassenunterschieden beobachtet werden könnten. Da sich die Prüfärzte in erster Linie auf die Identifizierung von Frauen konzentrieren werden, von denen die Prüfärzte glauben, dass sie möglicherweise überbehandelt werden, arbeiten sie daran, toxische Therapien mit daraus resultierenden Nebenwirkungen der Behandlung zu vermeiden, da viele Frauen mit EC allein durch eine Operation geheilt werden können. Durch die Durchführung einer molekularen Klassifizierung für alle neu eingeschriebenen ECs können Prüfer jedoch auch Frauen identifizieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten oder den Tod ihrer Krankheit auf der Grundlage molekularer Merkmale besteht, und sie zu molekularsubtypspezifischen klinischen Studien weiterleiten. Dies wird nach Ansicht der Forscher die Unterbehandlung reduzieren (keine Identifizierung und Behandlung von Frauen mit hohem Rezidivrisiko) und dazu beitragen, die beste Behandlung gemäß der individuellen Tumorbiologie auszuwählen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorgeschlagene Forschung die Machbarkeit und die Auswirkungen der ProMisE-gerichteten Versorgung in einem strengen klinischen Umfeld bewerten wird – wodurch der letzte Schritt getan wird, um Frauen im ganzen Land eine molekularklassifikationsorientierte Versorgung mit EC zu bieten und letztendlich die Ergebnisse für Frauen mit dieser Krankheit zu verbessern .

Hypothese:

Es gibt eine Untergruppe von Endometriumkarzinomen im Frühstadium, die ein sehr geringes Risiko für ein Beckenrezidiv aufweisen und durch molekulare Klassifikation identifiziert werden können, was die Möglichkeit bietet, eine adjuvante Therapie zurückzuhalten oder zu deeskalieren.

Ziele:

Hauptziel:

Bestimmen Sie, ob Frauen mit POLE-mutiertem oder p53-Wildtyp/NSMP-Endometriumkarzinom im Frühstadium, die sich einer Operation (Hysterektomie, BSO, +/- LND) unterziehen, ein geringes Risiko haben (

Sekundäre Ziele:

1. Bestimmen Sie das rezidivfreie Überleben.
2. Bestimmen Sie das Gesamtüberleben.
3. Bestimmen Sie die Rezidivorte (vaginal, Becken, entfernt).
4. Bestimmen Sie die gesundheitsökonomischen Auswirkungen einer auf die molekulare Klassifikation zugeschnittenen adjuvanten Therapie auf die Kosten der Behandlung von Endometriumkarzinom
5. Bestimmen Sie die Auswirkungen der molekularen Klassifizierung auf die Decisional Conflict Scale (DCS) des Patienten
6. Bestimmen Sie, ob die Variabilität der adjuvanten Behandlung von Frauen mit Endometriumkarzinom durch eine auf die molekulare Klassifikation zugeschnittene adjuvante Therapie im Vergleich zum aktuellen / historischen Behandlungsstandard verringert wird.

Erkundungsziele:

1. Gibt es zusätzliche molekulare Parameter, die das Rezidivrisiko innerhalb von POLE- oder p53wt-ECs weiter stratifizieren?

Andere Mutationen befinden sich ebenfalls im FindIt™-Panel von Contextual Genomics und werden zum Testen des prognostischen oder prädiktiven Werts aufgezeichnet, werden jedoch nicht zur Stratifizierung der Behandlung oder zur direkten Therapie in Echtzeit verwendet. In ähnlicher Weise wird L1CAM IHC an ganzen Abschnitten eines repräsentativen Tumors durchgeführt und auf Assoziationen mit Ergebnissen getestet. Zusätzliche Analysen können weitere IHC-, proteomische, epigenetische Bewertungen und Immunmarker umfassen. Die Forscher haben die Möglichkeit, mehrere molekulare und klinisch-pathologische Parameter, die bei der Datenerfassung im Nachhinein erfasst wurden, abzuwägen, um zu sehen, ob einer dieser Parameter die Prognosefähigkeit verbessert, wenn er mit ProMisE angewendet wird.

Forschungsdesign:

Dies ist eine einarmige prospektive Kohortenstudie ist das effizienteste Studiendesign, um die primäre Hypothese anzugehen. Die Prüfärzte der Studie haben Erfahrung mit ähnlichen erfolgreichen Studien an anderen Krankheitsorten (Brust-DUCHESS, LUMINA). Einige Komponenten dieses auf Molekularen basierenden Instruments werden jetzt häufig in Standard-of-Care-Pathologieberichten (MMRd, p53) berichtet, wodurch die Möglichkeit, eine Kohorte zu erstellen, die für diese molekularen Ergebnisse verblindet ist, und somit eine Randomisierung dieser Kohorte unpraktisch wird. Angesichts der Auswirkungen dieser molekularen Merkmale, die sich auf die Überweisungen von Ärzten, die Kategorisierung von Pathologien und Behandlungsmöglichkeiten (z. B. Immunblockade) auswirken, ist es nicht angebracht, diese molekularen Ergebnisse den Patienten vorzuenthalten. Randomisierung und Bildung echter verblindeter Kohorten sind daher nicht mehr praktikabel. Trotz der zunehmenden Verfügbarkeit einiger dieser molekularen Merkmale in den meisten Krebszentren waren POLE-Mutationstests nicht routinemäßig verfügbar, und bis jetzt gibt es keine Algorithmen zur direkten Behandlung auf der Grundlage des molekularen Status, daher ist die Praxisvariabilität groß. Eine prospektive Studie wird alle Komponenten des molekularen Klassifikators in die Hände von Klinikern und Patienten bringen. Forscher verfügen über evidenzbasierte Veröffentlichungen, die die hierin enthaltenen Behandlungsempfehlungen unterstützen, obwohl sie aus retrospektiven Serien oder präklinischen Arbeiten stammen. Die Ermittler haben eine randomisierte kontrollierte Studie zur molekularen Klassifikations-gesteuerten Versorgung (PORTEC4a) durchgeführt, die, obwohl sie nicht ausgereift genug ist, um veröffentlicht zu werden, keine Bedenken hinsichtlich höherer Raten unerwünschter Ereignisse in den Nur-Beobachtungs-Armen offenbart hat, die eine Fortsetzung bedrohen würden. Da Kliniker bereits damit beginnen, molekulare Merkmale in ihre Behandlungsempfehlungen einzubeziehen, ist es zwingend erforderlich, dass Prüfärzte die Auswirkungen der Implementierung einer molekularbasierten Triage in einem kontrollierten Umfeld messen. Dies wird es uns ermöglichen, vorab zugewiesene „Stopp“-Mechanismen einzurichten, wenn höhere als erwartete Rezidivraten festgestellt werden, und hat das Potenzial, zukünftige Algorithmen für die Pflege zu ändern.

NB: Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, GCP und allen geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt.

Statistisches Design:

Primärer Endpunkt:

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, zuverlässige Schätzungen der 3-Jahres-kumulativen Inzidenz von Beckenrezidiven bereitzustellen und zu bestätigen, dass diese Wahrscheinlichkeit ausreichend niedrig ist, z. Deeskalation oder keine adjuvante Therapie ist sicher in der molekularen Klassifikation ausgewählter ECs im Frühstadium.