Adjuvantní terapie na míru u POLE-mutovaného a divokého typu p53 v časném stadiu rakoviny endometria (TAPER)

Účel:

Tento návrh bude poprvé testovat klinickou užitečnost ProMisE v pan-kanadském prostředí. Prostřednictvím molekulární klasifikace jsou vyšetřovatelé blíže k poskytování konzistentní léčby ženám s EC, které snižují rozdíly v péči, které lze pozorovat podle geografie/přístupu k péči a/nebo rasových rozdílů. Jako primární zaměření této studie se výzkumníci zaměří na identifikaci žen, o kterých se vědci domnívají, že mohou být přeléčeny, a snaží se vyhnout podávání toxických terapií s následnými vedlejšími účinky léčby, protože mnoho žen s EC může být vyléčeno pouze chirurgickým zákrokem. Provedením molekulární klasifikace pro všechny nově zapsané EC však budou vědci také schopni identifikovat ženy, u kterých existuje zvýšené riziko recidivy nebo úmrtí na jejich onemocnění na základě molekulárních vlastností, a nasměrovat je do klinických studií specifických pro molekulární podtyp. Výzkumníci se domnívají, že to sníží nedostatečnou léčbu (neidentifikuje a neléčí ženy s vysokým rizikem recidivy) a pomůže vybrat nejlepší léčbu podle individuální biologie nádoru. Stručně řečeno, navrhovaný výzkum posoudí proveditelnost a dopad péče zaměřené na ProMisE v přísném klinickém prostředí – splní poslední krok v poskytování péče řízené molekulární klasifikací ženám po celé zemi s EC a v konečném důsledku zlepší výsledky pro ženy s tímto onemocněním. .

Hypotéza:

Existuje podskupina karcinomů endometria v časném stadiu, u kterých je velmi nízké riziko pánevní recidivy a lze je identifikovat pomocí molekulární klasifikace, což umožňuje adjuvantní terapii odložit nebo ji deeskalovat.

Cíle:

Primární cíl:

Zjistěte, zda ženy s POLE-mutovaným nebo p53 divokého typu/NSMP raného stadia karcinomu endometria, které podstoupí chirurgický zákrok (hysterektomie, BSO, +/-LND), mají nízké riziko (

Sekundární cíle:

1. Určete přežití bez recidivy.
2. Určete celkové přežití.
3. Určete místa recidivy (vaginální, pánevní, vzdálená).
4. Určete zdravotně ekonomický dopad adjuvantní terapie přizpůsobené molekulární klasifikaci na náklady na léčbu karcinomu endometria
5. Určete dopad molekulární klasifikace na škálu rozhodovacích konfliktů pacienta (DCS)
6. Zjistěte, zda je variabilita adjuvantní léčby podávané ženám s karcinomem endometria snížena adjuvantní terapií přizpůsobenou molekulární klasifikaci ve srovnání se současným/historickým standardem péče.

Průzkumné cíle:

1. Existují další molekulární parametry, které dále stratifikují riziko recidivy v rámci POLE nebo p53wt EC.

Další mutace jsou také na panelu Contextual Genomics FindIt™ a budou zaznamenány pro testování prognostické nebo prediktivní hodnoty, ale nebudou použity ke stratifikaci péče ani přímé terapii v reálném čase. Podobně bude provedena L1CAM IHC na celých řezech reprezentativního nádoru a testována na asociace s výsledky. Dodatečná analýza může zahrnovat další IHC, proteomické, epigenetické hodnocení a imunitní markery. Výzkumníci budou mít příležitost zvážit četné molekulární a klinickopatologické parametry zachycené při sběru dat post hoc, aby zjistili, zda některý z nich zlepšuje prognostickou schopnost při aplikaci s ProMisE.

Design výzkumu:

Toto je Jednoramenná prospektivní kohortová studie je nejúčinnějším designem studie pro řešení primární hypotézy. Řešitelé studie mají zkušenosti s podobnými úspěšnými studiemi na jiných místech onemocnění (breast-DUCHESS, LUMINA). Některé součásti tohoto molekulárního nástroje jsou nyní široce uváděny ve zprávách o standardní péči o patologii (MMRd, p53), takže možnost vytvoření kohorty zaslepené vůči těmto molekulárním výsledkům, a tedy randomizace této kohorty, je nepraktická. Vzhledem k tomu, že tyto molekulární rysy ovlivňují doporučení HCP, kategorizaci patologie a možnosti léčby (např. imunitní blokáda), není vhodné tyto molekulární výsledky pacientům zatajovat. Randomizace a vytváření skutečných zaslepených kohort již proto není možné. Navzdory zvyšující se dostupnosti některých z těchto molekulárních vlastností ve většině onkologických center není testování POLE mutací běžně dostupné a dosud neexistují žádné algoritmy pro přímé řízení založené na molekulárním stavu, takže variabilita praxe je velká. Prospektivní studie dostane všechny složky molekulárního klasifikátoru do rukou lékařů a pacientů. Vyšetřovatelé mají k dispozici publikace založené na důkazech, které podporují doporučení léčby v tomto dokumentu, i když byly převzaty z retrospektivních sérií nebo preklinických prací. Vyšetřovatelé provedli randomizovanou kontrolovanou studii v péči řízené molekulární klasifikací (PORTEC4a), která ačkoliv nebyla dostatečně vyzrálá na to, aby mohla být publikována, neodhalila žádné obavy z vyšší míry nežádoucích příhod ve větvích pouze pro pozorování, které by ohrožovaly pokračování. Vzhledem k tomu, že kliničtí lékaři již začínají zohledňovat molekulární vlastnosti do svých doporučení pro management, je nezbytné, aby výzkumníci měřili dopad implementace molekulárního třídění v kontrolovaném prostředí. To nám umožní mít předem přiřazené „stop“ mechanismy, pokud jsou zaznamenány vyšší než očekávané míry recidivy, a má potenciál změnit budoucí algoritmy péče.

Poznámka: Tato zkouška bude provedena v souladu s protokolem, GCP a všemi platnými regulačními požadavky.

Statistický návrh:

Primární koncový bod:

Primárním cílem této studie je poskytnout spolehlivé odhady 3leté kumulativní incidence pánevní recidivy a potvrdit, že tato pravděpodobnost je dostatečně nízká, např. deeskalace nebo žádná adjuvantní terapie je bezpečná u molekulární klasifikace vybraných raných stádií EC.