Testre szabott adjuváns terápia POLE-mutált és p53-vad típusú korai stádiumú endometriumrákban (TAPER)

Célja:

Ez a javaslat először teszteli a ProMisE klinikai használhatóságát pánkanadai környezetben. A molekuláris osztályozás révén a nyomozók közelebb állnak ahhoz, hogy következetes kezelést biztosítsanak az EK-ban szenvedő nők számára, csökkentve az ellátásban tapasztalható egyenlőtlenségeket, amint az a földrajzi elhelyezkedés/ellátáshoz való hozzáférés és/vagy a faji különbségek alapján megfigyelhető. Mivel ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a vizsgálók azon nők azonosítására fog összpontosítani, akik a vizsgálók szerint túlkezeltek, ezért azon dolgoznak, hogy elkerüljék a toxikus terápiák alkalmazását a kezelés mellékhatásaival, mivel sok EK-ban szenvedő nő meggyógyulhat önmagában műtéttel. Azonban az összes új EC-ben végzett molekuláris osztályozás elvégzésével a kutatók képesek lesznek azonosítani azokat a nőket is, akiknél fokozott a betegség kiújulásának vagy halálának kockázata a molekuláris jellemzők alapján, és molekuláris altípus-specifikus klinikai vizsgálatokba irányíthatják őket. A kutatók úgy vélik, hogy ez csökkenti az alulkezelést (nem azonosítja és kezeli a nőket, akiknél nagy a kiújulás kockázata), és segít kiválasztani a legjobb kezelést az egyén tumorbiológiája szerint. Összefoglalva, a javasolt kutatás felméri a ProMisE által irányított ellátás megvalósíthatóságát és hatását szigorú klinikai körülmények között – ezzel teljesítve az utolsó lépést a molekuláris osztályozás által vezérelt ellátás elterjesztésében a nők számára szerte az országban az EC-vel, és végső soron javítva a betegségben szenvedő nők eredményeit. .

Hipotézis:

A korai stádiumú méhnyálkahártya-karcinómáknak van egy alcsoportja, amelyeknél nagyon alacsony a kismedencei kiújulás kockázata, és molekuláris osztályozással azonosíthatók, amely lehetőséget nyújt az adjuváns terápia felfüggesztésére vagy deeskalálására.

Célok:

Elsődleges feladat:

Határozza meg, hogy a POLE-mutációval vagy p53 vad típusú/NSMP korai stádiumú méhnyálkahártya-rákban szenvedő, műtéten átesett nőknél (hysterectomia, BSO, +/-LND) alacsony a kockázata (

Másodlagos célok:

1. Határozza meg a kiújulásmentes túlélést.
2. Határozza meg az általános túlélést.
3. Határozza meg a kiújulás helyeit (hüvelyi, medencei, távoli).
4. Határozza meg a molekuláris osztályozásra szabott adjuváns terápia egészségügyi gazdasági hatását az endometriumrák kezelésének költségeire
5. Határozza meg a molekuláris osztályozás hatását a páciens döntési konfliktusskálájára (DCS)
6. Határozza meg, hogy az endometriumrákban szenvedő nők adjuváns kezelésének variabilitása csökken-e a molekuláris besorolásra szabott adjuváns kezeléssel a jelenlegi/történelmi ellátási színvonalhoz képest.

Kutatási célok:

1. Vannak-e további molekuláris paraméterek, amelyek tovább rétegzik a POLE vagy p53wt EC-ken belüli kiújulás kockázatát?

Más mutációk is megtalálhatók a Contextual Genomics FindIt™ panelen, és rögzítésre kerülnek a prognosztikai vagy prediktív érték tesztelése céljából, de nem használják fel az ellátás rétegzésére vagy valós időben történő közvetlen terápiára. Hasonlóképpen az L1CAM IHC-t reprezentatív tumor teljes metszetén végezzük el, és teszteljük az eredménnyel való összefüggések szempontjából. A további elemzések további IHC-t, proteomikai, epigenetikai értékelést és immunmarkereket foglalhatnak magukban. A kutatóknak lehetőségük lesz több, az utólagos adatgyűjtés során rögzített molekuláris és klinikopatológiai paraméter mérlegelésére, hogy megtudják, ezek közül bármelyik javítja-e a prognosztikai képességet, ha ProMisE-vel alkalmazzák.

Kutatási terv:

Ez az Egykarú prospektív kohorszvizsgálat a leghatékonyabb vizsgálati terv az elsődleges hipotézis kezelésére. A vizsgálatot végzőknek van tapasztalatuk hasonló sikeres kísérletekben más betegségi helyeken (brreast-DUCHESS, LUMINA). Ennek a molekuláris alapú eszköznek egyes összetevőiről ma már széles körben beszámolnak a standard gondozási patológiai jelentések (MMRd, p53), ami lehetővé teszi egy olyan kohorsz létrehozását, amely nem ismeri ezeket a molekuláris eredményeket, és így ennek a kohorsznak a randomizálása kivitelezhetetlen. Mivel ezek a molekuláris jellemzők befolyásolják a HCP beutalásokat, a patológia kategorizálását és a kezelési lehetőségeket (pl. immunblokád), nem helyénvaló ezeket a molekuláris eredményeket visszatartani a betegektől. A véletlenszerűsítés és a valódi vak kohorszok létrehozása ezért már nem kivitelezhető. Annak ellenére, hogy ezen molekuláris jellemzők némelyike ​​a legtöbb rákos centrumban egyre elérhető, a POLE mutációs tesztek rutinszerűen nem állnak rendelkezésre, és még mindig nincsenek olyan algoritmusok, amelyek a molekuláris állapot alapján irányítanák a kezelést, így a gyakorlat variabilitása nagy. Egy leendő vizsgálat során a molekuláris osztályozó összes összetevője a klinikusok és a betegek kezébe kerül. A kutatók bizonyítékokon alapuló publikációkkal rendelkeznek, amelyek alátámasztják a kezelési ajánlásokat, bár retrospektív sorozatokból vagy preklinikai munkákból származnak. A kutatók egy randomizált, ellenőrzött vizsgálatot végeztek a molekuláris osztályozás által vezérelt ellátásban (PORTEC4a), amely bár nem elég érett ahhoz, hogy közzétegyék, nem tárt fel aggodalmakat a nemkívánatos események magasabb aránya miatt a csak megfigyelési csoportokban, amelyek a folytatást fenyegetnék. Mivel a klinikusok már kezdik figyelembe venni a molekuláris jellemzőket kezelési javaslataikban, elengedhetetlen, hogy a kutatók mérjék a molekuláris alapú osztályozás ellenőrzött környezetben történő végrehajtásának hatását. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy előre hozzárendelt „stop” mechanizmusokat alkalmazzunk, ha a vártnál magasabb kiújulási arányt észlelünk, és megvan a lehetőség a jövőbeli gondozási algoritmusok megváltoztatására.

Megjegyzés: Ez a próba a protokollnak, a GCP-nek és az összes vonatkozó szabályozási követelménynek megfelelően történik.

Statisztikai tervezés:

Elsődleges végpont:

Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja, hogy megbízható becsléseket adjon a kismedencei recidíva 3 éves kumulatív incidenciájáról, és megerősítse, hogy ez a valószínűség kellően alacsony pl. de-eszkaláció vagy adjuváns terápia hiánya biztonságos a molekuláris osztályozásban kiválasztott korai stádiumú EC-kben.