Terapia adyuvante personalizada en cáncer de endometrio en etapa inicial con mutación en POLE y tipo salvaje p53 (TAPER)

Objetivo:

Esta propuesta probará por primera vez la utilidad clínica de ProMisE en un entorno pancanadiense. A través de la clasificación molecular, los investigadores están más cerca de brindar un tratamiento uniforme a las mujeres con EC, lo que reduce las disparidades en la atención que pueden observarse según la geografía/el acceso a la atención y/o las diferencias raciales. Como el enfoque principal de este ensayo, los investigadores se centrarán en identificar a las mujeres que creen que pueden recibir un tratamiento excesivo, trabajando para evitar administrar terapias tóxicas con efectos secundarios consecuentes del tratamiento, ya que muchas mujeres con EC pueden curarse solo con cirugía. Sin embargo, al realizar una clasificación molecular para todos los nuevos EC, los investigadores inscritos también podrán identificar a las mujeres que tienen un mayor riesgo de recurrencia o muerte por su enfermedad en función de las características moleculares y dirigirlas a ensayos clínicos específicos de subtipos moleculares. Los investigadores creen que esto reducirá el tratamiento insuficiente (no identificar y tratar a las mujeres con alto riesgo de recurrencia) y ayudará a seleccionar el mejor tratamiento de acuerdo con la biología del tumor de un individuo. En resumen, la investigación propuesta evaluará la viabilidad y el impacto de la atención dirigida por ProMisE dentro de un entorno clínico riguroso, cumpliendo el último paso para llevar la atención impulsada por la clasificación molecular a las mujeres de todo el país con AE y, en última instancia, mejorando los resultados para las mujeres con esta enfermedad. .

Hipótesis:

Hay un subgrupo de carcinomas de endometrio en etapa temprana que tienen un riesgo muy bajo de recurrencia pélvica y se pueden identificar a través de la clasificación molecular, lo que brinda la oportunidad de suspender o reducir la terapia adyuvante.

Objetivos:

Objetivo primario:

Determinar si las mujeres con cáncer de endometrio en estadio temprano mutado en POLE o de tipo salvaje p53/NSMP que se someten a cirugía (histerectomía, BSO, +/-LND) tienen un riesgo bajo (

Objetivos secundarios:

1. Determinar la supervivencia libre de recurrencia.
2. Determinar la supervivencia global.
3. Determine los sitios de recurrencia (vaginal, pélvico, distante).
4. Determinar el impacto económico en la salud de la terapia adyuvante adaptada a la clasificación molecular en el costo del tratamiento del cáncer de endometrio
5. Determinar el impacto de la clasificación molecular en la escala de conflicto decisional (DCS) del paciente
6. Determinar si la variabilidad en el tratamiento adyuvante administrado a mujeres con cáncer de endometrio disminuye con la terapia adyuvante adaptada a la clasificación molecular en comparación con el estándar de atención actual/histórico.

Objetivos exploratorios:

1. ¿Existen parámetros moleculares adicionales que estratifiquen aún más el riesgo de recurrencia dentro de los EC POLE o p53wt?

Otras mutaciones también se encuentran en el panel FindIt™ de Contextual Genomics y se registrarán para realizar pruebas de valor pronóstico o predictivo, pero no se utilizarán para estratificar la atención ni dirigir la terapia en tiempo real. De manera similar, se realizará una IHC L1CAM en secciones completas de un tumor representativo y se analizarán las asociaciones con los resultados. El análisis adicional podría incluir más IHC, proteómica, evaluación epigenética y marcadores inmunológicos. Los investigadores tendrán la oportunidad de sopesar múltiples parámetros moleculares y clínico-patológicos capturados en la recopilación de datos post hoc para ver si alguno de estos mejora la capacidad de pronóstico cuando se aplica con ProMisE.

Diseño de la investigación:

Este es un estudio de cohorte prospectivo de un solo brazo es el diseño de ensayo más eficiente para abordar la hipótesis principal. Los investigadores del estudio tienen experiencia con ensayos exitosos similares en otros sitios de la enfermedad (mama-DUCHESS, LUMINA). Algunos componentes de esta herramienta molecular ahora se informan ampliamente en los informes de patología de atención estándar (MMRd, p53), lo que hace que la posibilidad de crear una cohorte ciega a estos resultados moleculares y, por lo tanto, la aleatorización de esta cohorte no sea práctica. Con las implicaciones de estas características moleculares que afectan las derivaciones del HCP, la categorización de patologías y las oportunidades de tratamiento (p. ej., bloqueo inmunitario), no es apropiado ocultar estos resultados moleculares a los pacientes. Por lo tanto, la aleatorización y la creación de verdaderas cohortes ciegas ya no son factibles. A pesar de la creciente disponibilidad de algunas de estas características moleculares en la mayoría de los centros oncológicos, las pruebas de mutación POLE no han estado disponibles de forma rutinaria y, hasta el momento, no existen algoritmos para dirigir el manejo en función del estado molecular, por lo que la variabilidad de la práctica es grande. Un ensayo prospectivo pondrá todos los componentes del clasificador molecular en manos de médicos y pacientes. Los investigadores tienen publicaciones basadas en evidencia que respaldan las recomendaciones de tratamiento en este documento, aunque tomadas de series retrospectivas o trabajos preclínicos. Los investigadores tienen un ensayo controlado aleatorizado en la atención impulsada por la clasificación molecular (PORTEC4a) que, aunque no está lo suficientemente maduro como para ser publicado, no ha revelado preocupaciones por tasas más altas de eventos adversos en los brazos de solo observación que podrían amenazar la continuación. Como los médicos ya están comenzando a tener en cuenta las características moleculares en sus recomendaciones de manejo, es imperativo que los investigadores midan el impacto de la implementación del triaje basado en moléculas en un entorno controlado. Esto nos permitirá tener mecanismos de 'detención' preasignados si se observan tasas de recurrencia más altas que las anticipadas y tiene el potencial de cambiar futuros algoritmos para la atención.

NB: Este ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, GCP y todos los requisitos reglamentarios aplicables.

Diseño estadístico:

Variable principal:

El objetivo principal de este estudio es proporcionar estimaciones fiables de la incidencia acumulada de recurrencia pélvica en 3 años y confirmar que esta probabilidad es lo suficientemente baja, p. la desescalada o la ausencia de terapia adyuvante son seguras en la clasificación molecular seleccionada de CE en etapa temprana.