Skräddarsydd adjuvant terapi vid POLE-muterad och p53-vildtyp tidig stadium endometriecancer (TAPER)

Syfte:

Detta förslag kommer för första gången att testa den kliniska nyttan av ProMisE i en pan-kanadensisk miljö. Genom molekylär klassificering är utredarna närmare att ge konsekvent behandling till kvinnor med EC, vilket minskar skillnader i vård som kan observeras beroende på geografi/tillgång till vård och/eller rasskillnader. Eftersom det primära fokuset för denna studie kommer utredarna att fokusera på att identifiera kvinnliga utredare som tror kan vara överbehandlade, och arbetar för att undvika att ge toxiska terapier med åtföljande biverkningar av behandlingen eftersom många kvinnor med EC kan botas genom enbart kirurgi. Men genom att utföra molekylär klassificering för alla nya ECs inskrivna utredare kommer också att kunna identifiera kvinnor som löper ökad risk för återfall eller dödsfall i sin sjukdom baserat på molekylära egenskaper och dirigera dem till molekylär-subtypspecifika kliniska prövningar. Detta kommer, tror utredarna, att minska underbehandling (inte identifiera och behandla kvinnor med hög risk för återfall) och kommer att hjälpa till att välja den bästa behandlingen enligt en individs tumörbiologi. Sammanfattningsvis kommer den föreslagna forskningen att bedöma genomförbarheten och effekten av ProMisE-riktad vård inom en rigorös klinisk miljö - att uppfylla det sista steget i att föra molekylär klassificeringsdriven vård till kvinnor över hela landet med EC och i slutändan förbättra resultaten för kvinnor med denna sjukdom .

Hypotes:

Det finns en undergrupp av endometriekarcinom i tidigt stadium som löper mycket låg risk för återfall i bäckenet och som kan identifieras genom molekylär klassificering som ger en möjlighet att avstå från eller deeskalera adjuvant terapi.

Mål:

Huvudmål:

Bestäm om kvinnor med POLE-muterad eller p53 vildtyp/NSMP endometriecancer i tidigt stadium som genomgår operation (hysterektomi, BSO, +/-LND) har en låg risk (

Sekundära mål:

1. Bestäm återfallsfri överlevnad.
2. Bestäm den totala överlevnaden.
3. Bestäm platser för återfall (vaginalt, bäckenet, avlägset).
4. Fastställ hälsoekonomiska effekter av molekylär klassificeringsanpassad adjuvant terapi på kostnaden för behandling av endometriecancer
5. Bestäm inverkan av molekylär klassificering på patientens beslutskonfliktskala (DCS)
6. Bestäm om variabiliteten i adjuvant behandling som ges till kvinnor med endometriecancer minskar genom molekylär klassificeringsanpassad adjuvant terapi jämfört med nuvarande/historisk standard för vård.

Undersökande mål:

1. Finns det ytterligare molekylära parametrar som ytterligare stratifierar risken för återfall inom POLE eller p53wt ECs.

Andra mutationer finns också på Contextual Genomics FindIt™-panelen och kommer att registreras för testning av prognostiskt eller prediktivt värde men kommer inte att användas för att stratifiera vård eller direkt terapi i realtid. På liknande sätt kommer L1CAM IHC på hela sektioner av representativa tumörer att utföras och testas för samband med utfall. Ytterligare analys kan inkludera ytterligare IHC, proteomisk, epigenetisk bedömning och immunmarkörer. Utredarna kommer att ha möjlighet att väga flera molekylära och klinisk-patologiska parametrar som fångats in i datainsamlingen post hoc för att se om någon av dessa förbättrar den prognostiska förmågan när de används med ProMisE.

Forskningsdesign:

Detta är En enarms prospektiv kohortstudie är den mest effektiva studiedesignen för att ta itu med den primära hypotesen. Studieforskare har erfarenhet av liknande framgångsrika försök på andra sjukdomsställen (bröst-DUCHESS, LUMINA). Vissa komponenter i detta molekylärt baserade verktyg är nu allmänt rapporterade på standardvårdspatologirapporter (MMRd, p53), vilket gör det opraktiskt att skapa en kohort som är blind för dessa molekylära resultat och därmed randomisering av denna kohort. Med implikationer av dessa molekylära egenskaper som påverkar HCP-remisser, patologikategorisering och behandlingsmöjligheter (t.ex. immunblockad) är det inte lämpligt att undanhålla dessa molekylära resultat från patienter. Randomisering och skapande av verkliga blinda kohorter är därför inte längre möjligt. Trots ökande tillgänglighet av vissa av dessa molekylära egenskaper i de flesta cancercentra, har POLE-mutationstestning inte rutinmässigt varit tillgänglig, och ännu finns det inga algoritmer för att styra hanteringen baserat på molekylär status, så praktikvariabiliteten är stor. En prospektiv prövning kommer att få alla komponenter i den molekylära klassificeraren i händerna på läkare och patienter. Utredarna har evidensbaserade publikationer som stödjer behandlingsrekommendationer häri, även om de är hämtade från retrospektiva serier eller prekliniskt arbete. Utredarna har en randomiserad kontrollerad studie inom molekylär klassificeringsdriven vård (PORTEC4a) som, även om den inte är mogen nog att publiceras, inte har avslöjat några farhågor för högre frekvenser av biverkningar i armarna endast för observation som skulle hota fortsättningen. Eftersom läkare redan har börjat inkludera molekylära egenskaper i sina ledningsrekommendationer är det absolut nödvändigt att utredarna mäter effekten av implementering av molekylär baserad triage i en kontrollerad miljö. Detta kommer att göra det möjligt för oss att ha förutbestämda "stopp"-mekanismer på plats om högre återfallsfrekvenser än förväntat noteras och har potential att förändra framtida algoritmer för vård.

OBS: Denna test kommer att genomföras i enlighet med protokollet, GCP och alla tillämpliga regulatoriska krav.

Statistisk design:

Primär slutpunkt:

Det primära syftet med denna studie är att ge tillförlitliga uppskattningar av den 3-åriga kumulativa incidensen av bäckenrecidiv, och att bekräfta att denna sannolikhet är tillräckligt låg t.ex. nedtrappning eller ingen adjuvant terapi är säker vid molekylär klassificering av utvalda ECs i tidigt stadium.