Dostosowana terapia adjuwantowa we wczesnym stadium raka endometrium z mutacją POLE i p53 typu dzikiego (TAPER)

Zamiar:

Ta propozycja po raz pierwszy przetestuje użyteczność kliniczną ProMisE w pan-kanadyjskim środowisku. Dzięki klasyfikacji molekularnej badacze są bliżsi zapewnienia spójnego leczenia kobiet z EC, zmniejszając dysproporcje w opiece, jakie można zaobserwować w zależności od położenia geograficznego/dostępu do opieki i/lub różnic rasowych. Jako główny cel tego badania, badacze skupią się na identyfikacji kobiet, które według badaczy mogą być nadmiernie leczone, pracując nad unikaniem stosowania toksycznych terapii z wynikającymi z nich skutkami ubocznymi leczenia, ponieważ wiele kobiet z EC można wyleczyć samą operacją. Jednak przeprowadzając klasyfikację molekularną dla wszystkich nowych EC, włączeni badacze będą również w stanie zidentyfikować kobiety, które są w grupie zwiększonego ryzyka nawrotu lub zgonu z powodu swojej choroby na podstawie cech molekularnych i skierować je do badań klinicznych specyficznych dla podtypu molekularnego. Naukowcy sądzą, że zmniejszy to niedostateczne leczenie (nie identyfikuje i nie leczy kobiet z wysokim ryzykiem nawrotu) i pomoże wybrać najlepsze leczenie zgodnie z biologią guza u danej osoby. Podsumowując, proponowane badania ocenią wykonalność i wpływ opieki kierowanej przez ProMisE w rygorystycznych warunkach klinicznych – co stanowi ostatni krok w zapewnieniu opieki opartej na klasyfikacji molekularnej kobietom z EC i ostatecznej poprawie wyników leczenia kobiet z tą chorobą .

Hipoteza:

Istnieje podgrupa raków endometrium we wczesnym stadium, w przypadku których ryzyko nawrotu w miednicy mniejszej jest bardzo niskie i można je zidentyfikować na podstawie klasyfikacji molekularnej, co daje możliwość wstrzymania lub deeskalacji leczenia uzupełniającego.

Cele:

Podstawowy cel:

Ustalenie, czy kobiety z rakiem endometrium z mutacją POLE lub rakiem p53 typu dzikiego/NSMP we wczesnym stadium, które przechodzą operację (histerektomia, BSO, +/-LND), mają niskie ryzyko (

Cele drugorzędne:

1. Określ przeżycie wolne od nawrotów.
2. Określ całkowite przeżycie.
3. Określ miejsca nawrotu (pochwa, miednica, odległe).
4. Określenie ekonomicznego wpływu terapii adjuwantowej dostosowanej do klasyfikacji molekularnej na koszt leczenia raka endometrium
5. Określ wpływ klasyfikacji molekularnej na skalę konfliktu decyzyjnego pacjenta (DCS)
6. Ustal, czy zmienność leczenia uzupełniającego stosowanego u kobiet z rakiem endometrium jest zmniejszona przez terapię adjuwantową dostosowaną do klasyfikacji molekularnej w porównaniu z obecnym/historycznym standardem opieki.

Cele eksploracyjne:

1. Czy istnieją dodatkowe parametry molekularne, które dalej stratyfikują ryzyko nawrotu w obrębie EC POLE lub p53wt.

Inne mutacje znajdują się również w panelu Contextual Genomics FindIt™ i zostaną zarejestrowane w celu przetestowania wartości prognostycznej lub predykcyjnej, ale nie będą wykorzystywane do stratyfikacji opieki ani bezpośredniej terapii w czasie rzeczywistym. Podobnie L1CAM IHC na całych skrawkach reprezentatywnego guza zostanie przeprowadzony i przetestowany pod kątem powiązań z wynikami. Dodatkowa analiza może obejmować dalszą ocenę IHC, proteomiczną, epigenetyczną i markery immunologiczne. Badacze będą mieli możliwość zważenia wielu parametrów molekularnych i kliniczno-patologicznych zarejestrowanych podczas gromadzenia danych post hoc, aby sprawdzić, czy którekolwiek z nich poprawiają zdolność prognostyczną po zastosowaniu z ProMisE.

Projekt badawczy:

Jest to prospektywne badanie kohortowe z jednym ramieniem, które jest najskuteczniejszym projektem badania w celu uwzględnienia pierwotnej hipotezy. Badacze mają doświadczenie z podobnymi udanymi badaniami w innych lokalizacjach chorobowych (pierś-DUCHESS, LUMINA). Niektóre elementy tego narzędzia opartego na molekularności są obecnie szeroko opisywane w standardowych raportach patologicznych (MMRd, p53), przez co możliwość stworzenia kohorty zaślepionej na te wyniki molekularne, a tym samym randomizacja tej kohorty, jest niepraktyczna. Ze względu na implikacje tych cech molekularnych, które wpływają na skierowania HCP, kategoryzację patologii i możliwości leczenia (np. blokada immunologiczna), nie jest właściwe ukrywanie tych wyników molekularnych przed pacjentami. Randomizacja i tworzenie prawdziwie zaślepionych kohort nie jest już zatem możliwe. Pomimo rosnącej dostępności niektórych z tych cech molekularnych w większości ośrodków onkologicznych, testy mutacji POLE nie były rutynowo dostępne, a jak dotąd nie ma algorytmów bezpośredniego zarządzania w oparciu o status molekularny, dlatego zmienność praktyki jest duża. W prospektywnym badaniu wszystkie elementy klasyfikatora molekularnego trafią w ręce klinicystów i pacjentów. Badacze posiadają oparte na dowodach publikacje potwierdzające zawarte tu zalecenia dotyczące leczenia, chociaż zaczerpnięto je z serii retrospektywnych lub prac przedklinicznych. Badacze mają randomizowane kontrolowane badanie w opiece opartej na klasyfikacji molekularnej (PORTEC4a), które chociaż nie jest wystarczająco dojrzałe, aby je opublikować, nie ujawniło obaw o wyższy odsetek zdarzeń niepożądanych w ramionach wyłącznie do obserwacji, które zagroziłyby kontynuacji. Ponieważ klinicyści zaczynają już uwzględniać cechy molekularne w swoich zaleceniach dotyczących postępowania, konieczne jest, aby badacze zmierzyli wpływ wdrożenia molekularnej selekcji w kontrolowanych warunkach. Umożliwi nam to posiadanie wcześniej przypisanych mechanizmów „zatrzymania” w przypadku odnotowania wyższych niż przewidywane wskaźników nawrotów i może potencjalnie zmienić przyszłe algorytmy opieki.

Uwaga: Ta próba zostanie przeprowadzona zgodnie z protokołem, GCP i wszystkimi obowiązującymi wymogami prawnymi.

Projekt statystyczny:

Główny punkt końcowy:

Głównym celem tego badania jest dostarczenie wiarygodnych szacunków 3-letniej skumulowanej częstości występowania nawrotu miednicy mniejszej oraz potwierdzenie, że prawdopodobieństwo to jest wystarczająco niskie, m.in. deeskalacja lub brak terapii adjuwantowej jest bezpieczny w klasyfikacji molekularnej wybranych wczesnych stadiów EC.