Adjuvante therapie op maat bij POLE-gemuteerde en p53-wildtype endometriumkanker in een vroeg stadium (TAPER)

Doel:

Dit voorstel test voor het eerst het klinische nut van ProMisE in een pan-Canadese setting. Door moleculaire classificatie zijn onderzoekers dichter bij het bieden van een consistente behandeling van vrouwen met EC, waardoor de verschillen in zorg worden verminderd, zoals kan worden waargenomen op basis van geografie/toegang tot zorg en/of raciale verschillen. Aangezien de primaire focus van dit onderzoek de onderzoekers zullen richten op het identificeren van vrouwelijke onderzoekers die denken dat ze overbehandeld zijn, proberen ze toxische therapieën met de daaruit voortvloeiende bijwerkingen van de behandeling te vermijden, aangezien veel vrouwen met EC alleen door een operatie kunnen worden genezen. Door moleculaire classificatie uit te voeren voor alle nieuwe EC's, zullen onderzoekers die zijn ingeschreven ook vrouwen kunnen identificeren die een verhoogd risico lopen op recidief of overlijden door hun ziekte op basis van moleculaire kenmerken en hen doorverwijzen naar moleculair-subtype-specifieke klinische onderzoeken. Dit zal volgens de onderzoekers onderbehandeling verminderen (het niet identificeren en behandelen van vrouwen met een hoog risico op herhaling) en zal helpen bij het selecteren van de beste behandeling volgens de biologie van een individuele tumor. Samenvattend zal het voorgestelde onderzoek de haalbaarheid en impact beoordelen van door ProMisE aangestuurde zorg binnen een rigoureuze klinische setting - waarmee de laatste stap wordt gezet om door moleculaire classificatie gestuurde zorg naar vrouwen in het hele land met EC te brengen en uiteindelijk de resultaten voor vrouwen met deze ziekte te verbeteren. .

Hypothese:

Er is een subgroep van endometriumcarcinomen in een vroeg stadium die een zeer laag risico op bekkenrecidief hebben en die kunnen worden geïdentificeerd door middel van moleculaire classificatie, wat een mogelijkheid biedt om adjuvante therapie achterwege te laten of te de-escaleren.

Doelstellingen:

Hoofddoel:

Bepaal of vrouwen met POLE-gemuteerde of p53 wildtype/NSMP endometriumkanker in een vroeg stadium die een operatie ondergaan (hysterectomie, BSO, +/-LND) een laag risico hebben (

Secundaire doelstellingen:

1. Bepaal herhalingsvrije overleving.
2. Bepaal de algehele overleving.
3. Bepaal de plaatsen van recidief (vaginaal, bekken, op afstand).
4. Bepaal de gezondheidseconomische impact van adjuvante therapie op maat van moleculaire classificatie op de kosten van de behandeling van endometriumkanker
5. Bepaal de impact van moleculaire classificatie op de beslissingsconflictschaal (DCS) van de patiënt
6. Bepaal of de variabiliteit in adjuvante behandeling die wordt gegeven aan vrouwen met endometriumkanker wordt verminderd door op moleculaire classificatie toegesneden adjuvante therapie in vergelijking met de huidige/historische zorgstandaard.

Verkennende doelstellingen:

1. Zijn er aanvullende moleculaire parameters die het risico op recidief verder stratificeren binnen POLE of p53wt EC's.

Andere mutaties staan ​​ook op het Contextual Genomics FindIt™-paneel en zullen worden geregistreerd voor het testen van prognostische of voorspellende waarde, maar zullen niet worden gebruikt om zorg te stratificeren of therapie in realtime te sturen. Evenzo zal L1CAM IHC op hele secties van een representatieve tumor worden uitgevoerd en getest op associaties met uitkomsten. Aanvullende analyse kan verdere IHC, proteomische, epigenetische beoordeling en immuunmarkers omvatten. Onderzoekers zullen de mogelijkheid hebben om meerdere moleculaire en klinisch-pathologische parameters die zijn vastgelegd in gegevensverzameling post-hoc te wegen om te zien of een van deze het prognostische vermogen verbetert wanneer ze worden toegepast met ProMisE.

Onderzoeksopzet:

Dit is een eenarmige prospectieve cohortstudie die de meest efficiënte onderzoeksopzet is om de primaire hypothese aan te pakken. Studieonderzoekers hebben ervaring met gelijkaardige succesvolle proeven in andere ziekteplaatsen (borst-DUCHESS, LUMINA). Sommige componenten van deze op moleculaire basis gebaseerde tool worden nu breed gerapporteerd in standaardrapporten over pathologie (MMRd, p53), waardoor de mogelijkheid om een ​​cohort te creëren dat blind is voor deze moleculaire resultaten en dus randomisatie van dit cohort onpraktisch is. Met implicaties van deze moleculaire kenmerken die van invloed zijn op verwijzingen door zorgverleners, pathologiecategorisering en behandelingsmogelijkheden (bijv. Immuunblokkade), is het niet gepast om deze moleculaire resultaten voor patiënten achter te houden. Randomisatie en creatie van echt geblindeerde cohorten zijn daarom niet langer haalbaar. Ondanks de toenemende beschikbaarheid van sommige van deze moleculaire kenmerken in de meeste kankercentra, is het testen van POLE-mutaties niet routinematig beschikbaar, en tot nu toe zijn er geen algoritmen om het beheer te sturen op basis van de moleculaire status, dus de praktijkvariabiliteit is groot. Een prospectieve studie zal alle componenten van de moleculaire classificator in handen krijgen van clinici en patiënten. Onderzoekers hebben evidence-based publicaties die de behandelingsaanbevelingen hierin ondersteunen, hoewel afkomstig uit retrospectieve series of preklinisch werk. Onderzoekers hebben een gerandomiseerde gecontroleerde studie in moleculaire classificatie-gestuurde zorg (PORTEC4a) die, hoewel niet volwassen genoeg om te worden gepubliceerd, geen zorgen aan het licht heeft gebracht over hogere percentages bijwerkingen in de observatie-armen die voortzetting zouden bedreigen. Aangezien clinici al beginnen rekening te houden met moleculaire kenmerken in hun managementaanbevelingen, is het absoluut noodzakelijk dat onderzoekers de impact meten van de implementatie van moleculaire triage in een gecontroleerde omgeving. Dit stelt ons in staat om vooraf toegewezen 'stop'-mechanismen in te stellen als hoger dan verwachte recidiefpercentages worden opgemerkt en heeft het potentieel om toekomstige algoritmen voor zorg te veranderen.

NB: Deze proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, GCP en alle toepasselijke wettelijke vereisten.

Statistisch ontwerp:

Primair eindpunt:

Het primaire doel van deze studie is om betrouwbare schattingen te geven van de 3-jaars cumulatieve incidentie van bekkenrecidief, en om te bevestigen dat deze waarschijnlijkheid voldoende laag is, b.v. de-escalatie of geen adjuvante therapie is veilig in moleculaire classificatie geselecteerde EC's in een vroeg stadium.